《靜注人免疫球蛋白治療原發(fā)免疫性血小板減少癥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》發(fā)布

       7月16日，CDE公開征求《靜注人免疫球蛋白治療原發(fā)免疫性血小板減少癥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》意見，以期為藥品研發(fā)注冊申請人及開展藥物臨床試驗的研究者提供更具針對性的建議和指南。

       附：

       靜注人免疫球蛋白治療原發(fā)免疫性血小板減少癥臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則

       一、前言

       靜注人免疫球蛋白（immunoglobulin for intravenous administration，IVIg）系以健康人血漿為原材料制備而成，主要成分為免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）。目前IVIg用于臨床的適應(yīng)癥按照作用機(jī)理不同分為兩類，一類是替代療法，用于原發(fā)或繼發(fā)免疫球蛋白缺乏癥的治療；另一類是免疫調(diào)節(jié)，用于自身免疫性疾病如原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia, ITP）等的治療。

       本指導(dǎo)原則是針對IVIg用于治療ITP的臨床試驗而制定。

       ITP是一種獲得性自身免疫性、出血性疾病。臨床表現(xiàn)以皮膚粘膜出血為主，嚴(yán)重者可有內(nèi)臟出血，甚至顱內(nèi)出血。依據(jù)病程，ITP可分類為：新診斷的ITP（確診0～3個月的ITP患者）、持續(xù)性ITP（確診后3～12個月血小板持續(xù)減少的ITP患者）和慢性ITP（血小板持續(xù)減少超過12個月的ITP患者）。

       ITP主要發(fā)病機(jī)制是由于機(jī)體對自身抗原的免疫失耐受，導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多和巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板不足。阻止血小板過度破壞和促進(jìn)血小板生成是不可或缺的ITP治療方法。ITP治療目的是維持患者血小板計數(shù)在安全水平，防止嚴(yán)重出血發(fā)生。目前，治療ITP的藥物和手段包括糖皮質(zhì)激素、靜注人免疫球蛋白（IVIg）、血小板生成素受體激動劑、利妥昔單抗和脾切除術(shù)等。

       IVIg可通過減少血小板的過度破壞而提升ITP患者的血小板數(shù)量，其可能的機(jī)制在于IVIg具有免疫調(diào)節(jié)活性。目前沒有數(shù)據(jù)支持不同IVIg產(chǎn)品具有相同的免疫調(diào)節(jié)活性，因此IVIg上市前有必要開展臨床試驗來證明其在ITP適應(yīng)癥的有效性與安全性。

       本指導(dǎo)原則旨在為IVIg用于治療ITP患者申請上市許可、或已上市產(chǎn)品發(fā)生重大藥學(xué)變更需開展臨床試驗時提供建議，主要對IVIg用于治療ITP的臨床試驗的關(guān)鍵內(nèi)容進(jìn)行了闡述，可能無法涵蓋臨床試驗的所有內(nèi)容，對于實際應(yīng)用中的特定問題，應(yīng)視具體情況具體研究決定。本指導(dǎo)原則亦將隨科學(xué)技術(shù)發(fā)展和經(jīng)驗的積累而逐步完善。

       應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，還請同時參考《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP）和其他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。

       二、上市前臨床試驗

       （一）試驗設(shè)計

       IVIg在上市前需在成年及青少年（≥12歲）ITP患者中開展臨床試驗，可采用單臂、開放標(biāo)簽試驗設(shè)計。主要療效（雙側(cè)95%置信區(qū)間下限）不低于60%（主要療效指標(biāo)定義見2.5.1）。

       樣本量除需基于統(tǒng)計學(xué)假設(shè)計算外，還需滿足可評價病例數(shù)不低于60例。

       （二）受試者人群

       應(yīng)制定嚴(yán)謹(jǐn)?shù)氖茉囌呷脒x和排除標(biāo)準(zhǔn)，充分考慮擬納入受試者的ITP病程、既往治療等情況。

       入選標(biāo)準(zhǔn)：建議納入12-65歲、持續(xù)性和慢性ITP患者，受試者基線血小板數(shù)＜30×109/L。入選的患者需要入組前至少3周未使用糖皮質(zhì)激素、或入組前至少3周使用維持劑量糖皮質(zhì)激素且首次給藥后4周內(nèi)未計劃增加糖皮質(zhì)激素劑量。針對不同的激素種類，可相應(yīng)地考慮限定受試者在入組前的使用劑量和時間。

       排除標(biāo)準(zhǔn)：基于受試者安全考慮，應(yīng)參考產(chǎn)品特點、上市同品種的安全性信息和特殊人群等設(shè)立排除標(biāo)準(zhǔn)（參見附錄）。

       （三）給藥方案

       應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點，考慮IVIg合理的給藥劑量和輸注方案。針對ITP適應(yīng)癥，目前國內(nèi)常見的IVIg給藥方案包括：0.4 g/kg/天，給藥5天；或1 g/kg/天，給藥1-2天。如果臨床試驗中考慮使用其它劑量和輸注方案，建議結(jié)合臨床實際進(jìn)行論證并提供相關(guān)支持性數(shù)據(jù)和資料。

       （四）合并用藥

       試驗過程中，應(yīng)記錄在基線及臨床試驗過程中的所有合并用藥，并評估其對療效和安全性評價的影響。

       1.糖皮質(zhì)激素的使用

       對于入組前（至少3周）未使用糖皮質(zhì)激素的受試者，主要療效觀察期（首次給藥后7天內(nèi)）仍不可使用糖皮質(zhì)激素，若需增加糖皮質(zhì)激素使用，應(yīng)視為IVIg治療失敗 。

       對于入組前至少3周持續(xù)使用維持劑量糖皮質(zhì)激素、且在入組后4周內(nèi)未計劃增加糖皮質(zhì)激素劑量的受試者，在主要療效觀察期內(nèi)（首次輸注7天內(nèi)）糖皮質(zhì)激素劑量可根據(jù)病情減少，如果受試者所需糖皮質(zhì)激素的劑量增加，則應(yīng)視為治療失敗，若需要調(diào)整激素種類，也應(yīng)評估是否與治療無效有關(guān)。

       從受試者權(quán)益保護(hù)出發(fā)，療效觀察期內(nèi)（首次輸注后4周內(nèi)）可結(jié)合受試者具體病情考慮糖皮質(zhì)激素的具體使用，但須全面評估糖皮質(zhì)激素對療效評價的影響。

       2.其他合并用藥

       主要包括血小板生成素受體激動劑、利妥昔單抗以及其他升血小板藥物等，應(yīng)根據(jù)其代謝特征和是否影響療效評價具體規(guī)定禁用期。試驗期間禁止使用其他IVIg產(chǎn)品、輸血及其他血液制品。

       （五）有效性評價

       考慮到IVIg用于ITP患者的主要目的是通過減少血小板的過度破壞而提升血小板數(shù)量，因此，可從輸注IVIg后一定時間內(nèi)血小板的提升數(shù)量、提升速度以及相應(yīng)的受試者比例考察IVIg的療效。同時考慮到ITP是一種出血性疾病，因此須進(jìn)行止血療效評價。

       主要療效指標(biāo)：

       建議以“提升血小板的有效率”作為主要療效指標(biāo)，“提升血小板的有效率”定義為：首次輸注IVIg后7天內(nèi)血小板計數(shù)≥30×109/L且提高到基線2倍以上的受試者比例。

       次要療效指標(biāo)：

       可包括首次輸注IVIg后7天內(nèi)血小板計數(shù)≥30×109/L且提高到基線2倍以上的到達(dá)時間和持續(xù)時間；首次輸注IVIg后血小板計數(shù)達(dá)到的峰值、達(dá)峰時間；止血療效評價等。

       次要療效指標(biāo)還可包括完全反應(yīng)（CR）、有效（R）、無效（NR）、復(fù)發(fā)的受試者數(shù)目和百分比，以及CR或R響應(yīng)到達(dá)時間和響應(yīng)持續(xù)時間。

       完全反應(yīng)（CR）、有效（R）、無效（NR）、復(fù)發(fā)、響應(yīng)到達(dá)時間和響應(yīng)持續(xù)時間的定義如下：

       完全反應(yīng)(CR)：治療后血小板計數(shù)≥100×109/L，且沒有出血，至少檢測2次血小板計數(shù)，其間至少間隔7 d。

       有效(R)：治療后血小板計數(shù)≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板計數(shù)增加2倍且沒有出血，至少檢測2次血小板計數(shù)，其間至少間隔7 d。

       無效(NR)：治療后血小板計數(shù)<30×109／L或者血小板計數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍或者有出血，至少檢測2次，其間至少間隔1 d。

       復(fù)發(fā)：治療有效后，血小板計數(shù)降至30×109／L以下或者不到基礎(chǔ)值的2倍或者出現(xiàn)出血癥狀，至少檢測2次，其間至少間隔1 d。

       CR或R響應(yīng)到達(dá)時間：從治療開始到獲得CR或R的時間。

       CR或R響應(yīng)持續(xù)時間：從獲得CR或R到CR或R消失的時間。

       建議血小板計數(shù)考察時間點為首次輸注IVIg第1-7、14、21、28天，首次輸注IVIg為第1天。止血療效評價的考察時間點為首次輸注IVIg第1-7天。除首次輸注外，整個試驗期間，若受試者發(fā)生出血，可根據(jù)受試者實際情況考慮再次使用試驗藥物并進(jìn)行止血療效評價。

       血小板計數(shù)相關(guān)參數(shù)均應(yīng)使用平均值（含標(biāo)準(zhǔn)偏差）和中位數(shù)（含最小值和最大值）進(jìn)行統(tǒng)計。

       （六）安全性評價

       產(chǎn)品安全性應(yīng)基于所有的安全性研究結(jié)果進(jìn)行評價。全面的基線數(shù)據(jù)和患者病史對于分析臨床試驗中發(fā)生的安全信號至關(guān)重要。應(yīng)記錄并報告整個臨床試驗中所有受試者發(fā)生的不良事件（AE）和嚴(yán)重不良事件（SAE），無論這些事件是否與試驗藥物相關(guān)，并分析不良事件的嚴(yán)重性、與產(chǎn)品的因果關(guān)系、結(jié)果和預(yù)期等。應(yīng)結(jié)合同品種已知安全信號進(jìn)行討論分析。

       為了客觀評價臨床試驗中所有不良事件/嚴(yán)重不良事件與試驗藥物的關(guān)系, 必要時可成立獨立的安全性監(jiān)查委員會進(jìn)行評價。

       除了常規(guī)的安全性指標(biāo)，還應(yīng)結(jié)合血液制品和IVIg本身的特點考慮安全性觀察指標(biāo)，包括關(guān)注輸液相關(guān)不良事件、血液傳播相關(guān)病毒、電解質(zhì)、凝血功能、直接抗球蛋白試驗（Direct Antiglobulin Test, DAT; direct Coombs’ test）等。

       安全性評估應(yīng)監(jiān)測輸注IVIg的短期耐受性（監(jiān)測血壓、心率、體溫和其他不良事件）。在輸液過程中及輸液后72小時內(nèi)開始的所有AE均應(yīng)作為輸液相關(guān)AE進(jìn)行歸類和分析，應(yīng)評估AE與輸液速度和劑量的相關(guān)性。

       關(guān)于病毒安全性，研究者應(yīng)按照臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范監(jiān)測受試者的病毒安全性，收集并提供臨床試驗中輸注IVIg患者的所有可用數(shù)據(jù)。申請人應(yīng)證明已建立可以收集輸注IVIg的患者信息、并能夠?qū)θ魏胃腥狙杆龠M(jìn)行檢測和上報的系統(tǒng)。臨床試驗中發(fā)現(xiàn)相關(guān)病毒學(xué)標(biāo)志物轉(zhuǎn)陽時，需及時復(fù)查，并進(jìn)行病毒核酸檢測，必要時延長隨訪時間。

       對其他傳染性病原體進(jìn)行安全監(jiān)測的基本原則與病毒一致。

       臨床試驗生物樣本及備份樣本的儲存條件應(yīng)根據(jù)生物樣本擬保存的時間及相應(yīng)的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)擬定，尤其對于備份樣本，若無相關(guān)穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，則建議于-70℃保存，以備將來檢測的需要。

       安全性觀察時間為受試者首次輸注IVIg后至少3個月。

       臨床試驗中應(yīng)關(guān)注的其他安全性問題，包括過敏反應(yīng)、血栓形成、腎功能損害、輸血相關(guān)急性肺損傷、無菌性腦膜炎綜合征、溶血反應(yīng)等潛在風(fēng)險，研究者應(yīng)注意觀察相應(yīng)的實驗室指標(biāo)、臨床癥狀和體征等，必要時可增加相應(yīng)的實驗室檢查指標(biāo)的檢測次數(shù)或方案規(guī)定外的檢測，以便盡早發(fā)現(xiàn)和及時處置。關(guān)于腎功能監(jiān)測，尤其應(yīng)關(guān)注有相關(guān)風(fēng)險的患者和接受高劑量IVIg的患者。具體內(nèi)容建議參考國內(nèi)外同品種相關(guān)安全性信息，如：國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于修訂靜注人免疫球蛋白和凍干靜注人免疫球蛋白說明書的公告》（2019年第1號）中所附的說明書、EMA關(guān)于IVIg的核心產(chǎn)品特性總結(jié)（summary of product characteristics, SmPC）指導(dǎo)原則等（參見附錄）。

       三、上市后臨床試驗

       上市后須開展兒童（＜12歲）ITP患者的臨床試驗。樣本量主要依據(jù)統(tǒng)計學(xué)假設(shè)估算，兩個年齡段（6-12歲、＜6歲）的病例數(shù)保持均衡。兒童受試者基線血小板數(shù)應(yīng)＜20×109/L。

       其他試驗要求可參考上市前臨床試驗要求。

       安全性數(shù)據(jù)應(yīng)包括一份關(guān)于兒童安全數(shù)據(jù)集的單獨評估，該評估應(yīng)與成人及青少年數(shù)據(jù)集進(jìn)行比較，并在說明書中列出相關(guān)差異。

       四、藥學(xué)變更時的臨床試驗

       藥學(xué)變更可能改變IVIg的結(jié)構(gòu)和活性，進(jìn)而可能影響其臨床療效和安全性。藥學(xué)發(fā)生變更時，須證明藥學(xué)變更后產(chǎn)品在質(zhì)量、安全性和療效方面與變更前產(chǎn)品具有可比性。建議從質(zhì)量考察開始，必要時可通過非臨床或臨床試驗進(jìn)一步驗證。藥學(xué)變更需開展的研究可參考相關(guān)指導(dǎo)原則。遞交申請時需要說明藥學(xué)變更對產(chǎn)品療效和安全性可能造成的潛在影響，并對臨床試驗計劃的合理性進(jìn)行闡述和論證。

       已上市產(chǎn)品發(fā)生重大藥學(xué)變更，如不能排除藥學(xué)變更對IVIg結(jié)構(gòu)和活性的影響，可能影響產(chǎn)品療效和安全性，需開展新的臨床試驗，臨床試驗要求與新藥上市前一致（參考上述第2部分的內(nèi)容），上市后重點收集安全性信息。

       五、風(fēng)險管理計劃

       風(fēng)險管理計劃應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特點，并基于風(fēng)險管理計劃的一般指導(dǎo)原則進(jìn)行制定。制定的風(fēng)險管理計劃應(yīng)包括但不限于本部分論述的內(nèi)容，可從以下幾點進(jìn)行考慮：在上市前臨床試驗中，應(yīng)根據(jù)受試者人群特征、產(chǎn)品特點等內(nèi)容設(shè)置合理的風(fēng)險管理計劃；上市后風(fēng)險管理計劃中，需要對未納入臨床試驗的人群制定風(fēng)險管理計劃和藥物警戒計劃，未納入臨床試驗的人群主要是基于前期臨床試驗相關(guān)的患者排除標(biāo)準(zhǔn)而得出，該部分人群可能成為IVIg的潛在使用人群，但限于臨床試驗設(shè)計且無法從臨床試驗中獲得其使用IVIg的信息；風(fēng)險管理計劃中應(yīng)包含對重要的已識別風(fēng)險、重要的潛在風(fēng)險及非預(yù)期風(fēng)險的監(jiān)控及處理措施。

       IVIg可能的安全風(fēng)險包括：輸液反應(yīng)、超敏反應(yīng)、血栓栓塞、急性腎衰竭、無菌性腦膜炎綜合征、溶血性貧血、輸血有關(guān)的急性肺損傷、干擾血清學(xué)檢測和病毒感染等（參見附錄）。

       參考文獻(xiàn)

       [1] EMA.Guideline on the clinical investigation of human normal immunoglobulin for intravenous administration (IVIg), EMA/CHMP/BPWP/94033/2007 rev. 3[EB/OL]. 28 June 2018.https://www.ema.europa.eu/en/clinical-investigation-human-normal-immunoglobulin-intravenous-administration-ivig.

       [2] EMA.Guideline on core SmPC for human normal immunoglobulin for intravenous administration (IVIg), EMA/CHMP/BPWP/94038/2007 Rev. 5[EB/OL]. 28 June 2018.https://www.ema.europa.eu/en/core-summary-product-characteristics-human-normal-immunoglobulin-intravenous-administration-ivig.

       [3]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會止血與血栓學(xué)組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識(2016年版).中華血液學(xué)雜志，2016, 37（2）：89-93.

       [4]國家衛(wèi)生健康委.兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療規(guī)范.全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2019,17（12）：1059-1062.

       [5]劉新光，候明.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥研究與診治國際共識報告更新（2019版）解讀.中華血液學(xué)雜志，2020, 41（2）：89-92.

       [6]國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于修訂靜注人免疫球蛋白和凍干靜注人免疫球蛋白說明書的公告（2019年第1號）[EB/OL].2019-1-15.http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2115/334461.html.

       附錄

       IVIg在國內(nèi)外已上市多年，其在臨床使用中已有較多的安全性信息。輸注IVIg的相關(guān)不良反應(yīng)和特殊注意事項，可參考國內(nèi)外同品種相關(guān)安全性信息。現(xiàn)作為附錄，供臨床試驗中的排除標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定、安全性評價和風(fēng)險管理參考。

       （一）國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于修訂靜注人免疫球蛋白和凍干靜注人免疫球蛋白說明書的公告》（2019年第1號）中所附的說明書

       【不良反應(yīng)】：

       1.國外臨床試驗

       同類的國外上市產(chǎn)品在超過5%的臨床試驗受試者中觀察到以下常見不良反應(yīng)：頭痛、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、疼痛、乏力、背痛、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、輸液部位反應(yīng)、皮疹、瘙癢、蕁麻疹、高血壓、低血壓、心動過速等。

       2.國內(nèi)上市后監(jiān)測

       本品及同類的國內(nèi)上市產(chǎn)品監(jiān)測到如下不良反應(yīng)/事件，由于這些不良反應(yīng)/事件是在無法確定總數(shù)的人群中自發(fā)報告的，因此不能準(zhǔn)確估算其發(fā)生率：

       （1）全身性損害：畏寒、高熱、胸痛、不適、蒼白、乏力、眶周水腫、水腫、全身酸痛等。

       （2）皮膚及其附件損害：斑丘疹、紅斑性皮疹、局限性皮膚反應(yīng)、表皮松解、多發(fā)性紅斑、皮炎（如大皰性皮炎）、出汗增加等。

       （3）免疫功能紊亂和感染：過敏反應(yīng)、過敏樣反應(yīng)、輸液反應(yīng)、過敏性休克等。

       （4）心血管系統(tǒng)損害：紫紺、心悸、高血壓、心律失常等。

       （5）神經(jīng)系統(tǒng)損害：頭暈、昏迷、意識喪失、震顫、肌肉不自主收縮、感覺減退等。

       （6）呼吸系統(tǒng)損害：呼吸困難、呼吸急促、呼吸暫停、喘息、喉頭水腫、呼吸功能不全、輸血相關(guān)急性肺損傷、低氧血癥等。

       （7）血管損害和出凝血障礙：潮紅、靜脈炎等。

       （8）**障礙：激越、**障礙、嗜睡等。

       （9）代謝和營養(yǎng)障礙：高血糖。（注：藥品成份中含糖類的，注明此項）

       （10）血液系統(tǒng)損害：白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏等。

       3.國外上市后監(jiān)測

       同類的國外上市產(chǎn)品還監(jiān)測到如下不良反應(yīng)/事件，由于這些不良反應(yīng)/事件是在無法確定總數(shù)的人群中自發(fā)報告的，因此不能準(zhǔn)確估算其發(fā)生率：

       （1）皮膚及其附件損害：史蒂文斯-約翰遜綜合征等。

       （2）神經(jīng)系統(tǒng)損害：癲癇發(fā)作、無菌性腦膜炎等。

       （3）呼吸系統(tǒng)損害：急性呼吸窘迫綜合征、肺水腫、支氣管痙攣等。

       （4）血管損害和出凝血障礙：血栓形成等。

       （5）血液系統(tǒng)損害：血漿黏度增加、溶血反應(yīng)等。

       （6）泌尿系統(tǒng)損害：腎功能損害等。

       【注意事項】：

       1.監(jiān)測急性腎功能衰竭患者的腎功能，包括血尿素氮、血肌酐和尿量。對于腎功能不全或衰竭的患者，要以最小的速度輸注。易感患者使用本品可能引起腎功能異常。使用含蔗糖的本品患者，更易引起腎功能異常和急性腎功能衰竭。

       2.可能發(fā)生血栓性事件。監(jiān)測有血栓形成事件已知危險因素的患者；對有高粘血癥風(fēng)險患者的血液粘度進(jìn)行基線評估。對于有血栓形成風(fēng)險的患者，要在最小劑量下緩慢輸注。

       3.可能發(fā)生無菌性腦膜炎綜合征，特別是在高劑量或快速輸注時。

       4.可能發(fā)生溶血性貧血。監(jiān)測溶血和溶血性貧血患者的臨床體征和癥狀。

       （二）EMA關(guān)于IVIg的核心產(chǎn)品特性總結(jié)（SmPC）指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容

       為避免發(fā)生潛在并發(fā)癥，需采取以下措施：1）嚴(yán)格按照臨床試驗方案或說明書規(guī)定的輸注速度進(jìn)行IVIg輸注。以較慢的初始速度進(jìn)行靜脈輸注，如果患者耐受性良好，可逐步提升至最高速度。如果發(fā)生不良反應(yīng)，則必須降低給藥速度或停止輸注，此后所需治療要根據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度來決定；2）整個輸液期間，密切監(jiān)測和觀察患者癥狀和體征。特別是首次輸注IVIg的患者、變更IVIg產(chǎn)品種類的患者或距離上次輸注間隔時間較長的患者，應(yīng)在醫(yī)院內(nèi)完成輸注并密切監(jiān)測第一次輸注期間至輸注后的1小時內(nèi)患者癥狀和體征。對于其他患者，應(yīng)觀察到給藥后至少20分鐘。

       對于所有患者，靜脈輸注IVIg時均要求：IVIg輸注前要充分水化；監(jiān)測尿液排出量；監(jiān)測血清肌酐水平；避免同時使用髓袢利尿劑。

       患者輸注IVIg后可能發(fā)生如下的反應(yīng)，對此須特別注意并采取預(yù)防措施。

       （1）輸液反應(yīng)：某些不良反應(yīng)（例如頭痛、面部潮紅、寒栗、肌痛、喘鳴、心動過速、腰痛、惡心、低血壓）可能與輸液速度有關(guān)，且這些不良反應(yīng)可能更常見于以下患者：1）首次輸注IVIg的患者，或在極少數(shù)情況下變更IVIg產(chǎn)品種類的患者、或距離上次輸注間隔時間較長的患者；2）患有未經(jīng)治療的感染或潛在的慢性炎癥患者。

       （2）過敏反應(yīng)：過敏反應(yīng)比較少見。下列患者可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)：有抗-IgA抗體且無法檢測到IgA的患者；對人正常免疫球蛋白以往治療已耐受的患者。萬一出現(xiàn)休克，應(yīng)立即實施標(biāo)準(zhǔn)休克治療。

       （3）血栓栓塞：有臨床資料表明，輸注IVIg和血栓栓塞事件有關(guān)，例如心肌梗死、腦血管意外（包括中風(fēng)）、肺栓塞及深靜脈血栓形成有關(guān)。深靜脈血栓形成可能與高?；颊咻斪⒏邉┝棵庖咔虻鞍讓?dǎo)致血液粘度相對增加有關(guān)。對于肥胖患者及已存在血栓風(fēng)險因素（如高齡、高血壓、糖尿病伴有血管疾病或血栓病史、獲得性或遺傳性易栓癥、長期制動、患有使血液粘度升高的疾病等）的患者，開處方及輸注IVIg時需要謹(jǐn)慎。對于存在血栓栓塞不良反應(yīng)風(fēng)險的患者，在給予IVIG時應(yīng)以最小的速率及適宜的劑量進(jìn)行輸注。

       （4）急性腎衰竭：接受IVIg治療的患者出現(xiàn)急性腎功能衰竭的病例已有報道。在大多數(shù)情況下，風(fēng)險因素是已確定的，如腎功能不全、糖尿病、低血容量、超重、年齡超過65歲等。輸注IVIg之前，應(yīng)評估腎 臟功能。對于有急性腎功能衰竭風(fēng)險的患者，應(yīng)以最小速度和適宜劑量輸注IVIg。如果腎功能受損，應(yīng)考慮停用IVIg。

       文獻(xiàn)報道，腎功能障礙和急性腎功能衰竭與輸注含有蔗糖、葡萄糖或麥芽糖等輔料的IVIg有關(guān)，其中以蔗糖作為穩(wěn)定劑的產(chǎn)品占了較大的比例。對于存在急性腎功能衰竭風(fēng)險的患者，尤其要關(guān)注這些輔料帶來的風(fēng)險。

       （5）無菌性腦膜炎綜合征：已有報道無菌性腦膜炎綜合征（aseptic meningitis syndrome，AMS）的發(fā)生與IVIg治療有關(guān)，特別是在高劑量（2 g/kg）或快速輸注時，通常在IVIG治療后的幾個小時至2天內(nèi)開始出現(xiàn)。停止IVIg治療后，AMS在幾天內(nèi)得以緩解且無后遺癥。

       （6）溶血性貧血：IVIg產(chǎn)品含有血型抗體，可能導(dǎo)致直接抗球蛋白反應(yīng)（Coombs’ 試驗）陽性，少數(shù)情況下出現(xiàn)溶血。IVIg治療后可通過促進(jìn)紅細(xì)胞鰲合而發(fā)生溶血性貧血，因此應(yīng)對輸注IVIg患者進(jìn)行臨床體征及溶血癥狀監(jiān)測。

       （7）中性粒細(xì)胞減少癥/白細(xì)胞減少癥：有報道稱，IVIg治療后可出現(xiàn)短暫的中性粒細(xì)胞數(shù)量減少和/或偶發(fā)的中性粒細(xì)胞減少癥，有時會很嚴(yán)重。這種情況通常發(fā)生在輸注IVIg后的幾小時或幾天內(nèi)，并在7至14天內(nèi)自行消退。

       （8）輸血有關(guān)的急性肺損傷：在輸注IVIg的患者中，有輸血相關(guān)急性肺損傷（transfusion related acute lung injury，TRALI）的報道。TRALI的癥狀表現(xiàn)為嚴(yán)重缺氧、呼吸困難、氣促、紫紺、發(fā)熱和低血壓，這些癥狀一般發(fā)生在輸液6小時內(nèi)（通常在1-2小時內(nèi)）。因此，必須對輸注IVIg的患者進(jìn)行監(jiān)測，如果發(fā)生肺部不良反應(yīng)必須立即停止輸注。TRALI是一種潛在的威脅生命的狀況，需要立刻進(jìn)入ICU（intensive-care-unit）處理。

       （9）血清學(xué)檢測的干擾：輸注免疫球蛋白后，患者血液中各種被動轉(zhuǎn)入的抗體短暫增多，導(dǎo)致血清學(xué)檢測呈假陽性?？辜t細(xì)胞表面抗原（如A、B、D）抗體的被動轉(zhuǎn)入可能會干擾一些紅細(xì)胞抗體的血清學(xué)試驗，比如直接抗球蛋白試驗（DAT，直接Coombs’試驗）。

       （10）可傳染性病原體：IVIg的原料來自健康人血漿，雖然對原料血漿進(jìn)行了相關(guān)病原體的篩查，并在生產(chǎn)工藝中加入了去除和滅活病原體的措施，但理論上仍存在傳播某些已知和未知病原體的潛在風(fēng)險。

       此外，給予免疫球蛋白可能削弱減毒活病毒**（如麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎和水痘）的療效，這種影響可持續(xù)至少6周甚至長達(dá)數(shù)月。給予IVIg后，須經(jīng)過3個月的間隔才能再進(jìn)行減毒活**接種。對于麻疹**接種者，IVIg對療效的影響可能持續(xù)長達(dá)1年，因此接種麻疹**后應(yīng)核查抗體狀態(tài)。接受大劑量（2 g/kg）IVIg的患者，建議間隔8-9個月后接種含麻疹成分的**。（參見“特殊健康狀態(tài)兒童預(yù)防接種專家共識之二十——靜脈注射免疫球蛋白使用者的預(yù)防接種”，中國實用兒科雜志，2019(34)5:336-337）