首個(gè)1型肝腎綜合征(HRS-1)藥物獲FDA專家組推薦批準(zhǔn)

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作者：柯柯來(lái)源：新浪醫(yī)藥新聞

2020-07-16

7月15日，生物制藥公司Mallinckrodt宣布，美國(guó)FDA心血管和腎臟藥物咨詢委員會(huì)投票表決（8贊成 vs 7反對(duì)），建議批準(zhǔn)其在研藥物terlipressin（特利加壓素）用于治療1型肝腎綜合征（HRS-1）的成人。

HRS-1是一種急性和危及生命的綜合征，涉及肝硬化患者的急性腎功能衰竭。它可以在幾天之內(nèi)導(dǎo)致威脅生命的腎臟衰竭，并且只能通過(guò)肝移植來(lái)解決肝臟病變及其對(duì)腎臟功能的影響。該病通常需要排除診斷，并且經(jīng)常難以及時(shí)診斷。如果不進(jìn)行治療，HRS-1患者的中位生存時(shí)間約為兩周，三個(gè)月內(nèi)的死亡率超80％。這一疾病估計(jì)每年影響30,000至40,000美國(guó)人，但目前美國(guó)尚無(wú)批準(zhǔn)的治療藥物。

醫(yī)學(xué)博士Francois Durand代表國(guó)際腹水協(xié)會(huì)對(duì)這一投票結(jié)果表示：“在許多批準(zhǔn)terlipressin的國(guó)家中，該藥物聯(lián)合白蛋白被推薦用于HRS-1的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)治療方案。HRS-1是終末期肝病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，咨詢委員會(huì)的贊成票給予了需要治療的美國(guó)患者希望。”

Terlipressin是一種針對(duì)V1受體具有高效選擇性的加壓素類似物，該藥已在歐洲及澳洲等國(guó)家上市，獲批的適應(yīng)癥包括治療耐去甲腎上腺素的敗血性休克、肝腎綜合征，以及食道靜脈曲張破裂出血。

今年4月，F(xiàn)DA接受了該藥物的NDA審查申請(qǐng)，主要基于3期臨床試驗(yàn)CONFIRM的積極結(jié)果。該試驗(yàn)是有史以來(lái)規(guī)模最大的用于評(píng)估terlipressin在HRS-1患者中安全性和療效的前瞻性研究，在美國(guó)和加拿大入組了300例患者，研究達(dá)到了主要終點(diǎn)指標(biāo)：terlipressin使29％的患者逆轉(zhuǎn)了HRS-1，而安慰劑的逆轉(zhuǎn)率為16％。“逆轉(zhuǎn)”意味著使患者的肌酐水平（由血液透析支持腎臟）降至一定的閾值以下，并在沒有血液透析和腎臟移植等腎臟替代療法（RRT）的情況下保持患者的生命至少10天，但該藥物并無(wú)法達(dá)到治愈。

CONFIRM試驗(yàn)還顯示，terlipressin的風(fēng)險(xiǎn)包括呼吸衰竭（10％），安慰劑組受影響患者為3％。治療組有9％的患者死于呼吸衰竭，6％死于敗血性休克，3％死于敗血癥，而安慰劑組分別為1％、2％和0％。

威斯康星大學(xué)麥迪遜分校生物統(tǒng)計(jì)學(xué)和醫(yī)學(xué)信息學(xué)系教授Thomas Cook指出：“我投反對(duì)票，是因?yàn)樵囼?yàn)給出的替代終點(diǎn)受益的證據(jù)。鑒于藥企分析數(shù)據(jù)的方式存在缺陷，我沒有看到替代收益轉(zhuǎn)化為有意義的臨床收益的證據(jù)，并且看不到這種好處的潛力可以抵消風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。”

那些投贊成票的專家強(qiáng)調(diào)了HRS-1的嚴(yán)重性，并且沒有批準(zhǔn)的療法。布萊根婦女醫(yī)院的心臟病專家Paul Ridker表示：“雖然有些勉強(qiáng)，但我投了贊成票。因?yàn)閷?duì)于種嚴(yán)重疾病，有一點(diǎn)療效總比沒有好。”

FDA指定terlipressin的處方藥使用者費(fèi)用法案（PDUFA）目標(biāo)日期為2020年9月12日。雖然咨詢委員會(huì)的建議不具有約束力，一般來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA傾向于遵循委員會(huì)的建議。但最近的一個(gè)例外是Akcea Therapeutics的反義核酸藥物Waylivra（volanesorsen），在咨詢委員會(huì)以大比例（12贊成 vs 8反對(duì)）贊成批準(zhǔn)其用于家族性乳糜微粒血癥綜合征的情況下，F(xiàn)DA仍拒絕了該藥物上市，原因是使患者血小板減少風(fēng)險(xiǎn)和不確定的收益/風(fēng)險(xiǎn)比。

參考來(lái)源：

1、Mallinckrodt’s kidney failure med squeaks by FDA panel in 8-7 vote

2、Mallinckrodt Announces U.S. Food and Drug Administration (FDA) Advisory Committee Voted to Recommend Terlipressin for Approval to Treat Patients with Hepatorenal Syndrome Type 1 (HRS-1)

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