赫賽汀見(jiàn)證乳腺癌30年突破 CDK4/6和腫瘤免疫揭早期治療新序幕

       1985年注定是不平凡的一年，彼時(shí)的基因泰克團(tuán)隊(duì)Axel Ullrich 等人首次發(fā)現(xiàn)HER2基因，隨之，HER2在腫瘤尤其是乳腺癌中的重要作用逐步明晰。1992年，基因泰克團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并人源化了克隆4D5，這就是后來(lái)享譽(yù)全球的赫賽?。ㄇ字閱慰?，trastuzumab）。

       1998年09月25日，Herceptin獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，赫賽汀的獲批上市革新了HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療方案，這是首個(gè)獲批用于乳腺癌的靶向療法，揭開(kāi)了HER2靶向療法乳腺癌治療的序幕。

       1990年起，化療和內(nèi)分泌療法開(kāi)始用于乳腺癌治療，隨后HER2靶向療法在不斷提高患者無(wú)進(jìn)展生存期。數(shù)據(jù)顯示，1990-2016近30年間，乳腺癌死亡率從30%/年降低至20%/年，這是一個(gè)巨大的里程碑。

       近日，CDK4/6i和腫瘤免疫療法公布3項(xiàng)早期乳腺癌治療的重磅進(jìn)展：禮來(lái)CDK4/6抑制劑Verzenio (abemaciclib) 在一線早期臨床試驗(yàn)中成功，顯著拓展了獲益人群；羅氏阿替利珠單抗公布一項(xiàng)備受關(guān)注的重磅進(jìn)展，其IMpassion031達(dá)到臨床終點(diǎn)，這是首個(gè)證實(shí)能夠給早期三陰乳腺癌患者帶來(lái)臨床獲益的腫瘤免疫療法。筆者在這里以重要里程碑藥物的獲批上市為主線，梳理了乳腺癌近30年的重磅進(jìn)展。

       首個(gè)HER2陽(yáng)性乳腺癌靶向療法

       HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域內(nèi)，羅氏是無(wú)可撼動(dòng)的霸主，1998年09月25日，赫賽?。ㄇ字閱慰梗┇@批上市，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇用于晚期/轉(zhuǎn)移HER2陽(yáng)性乳腺癌一線治療。這是一個(gè)里程碑，是首個(gè)用于乳腺癌治療的抗體藥物，同時(shí)揭開(kāi)了HER2陽(yáng)性乳腺癌靶向治療的序幕。

       2006年11月16日，曲妥珠單抗收獲一個(gè)重磅適應(yīng)癥，即聯(lián)合化療方案成為早期HER2陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)后輔助療法。曲妥珠單抗聯(lián)合化療成為新的輔助治療標(biāo)準(zhǔn)方案。

       1998年至2012年間的15年，曲妥珠單抗成為晚期/轉(zhuǎn)移HER2陽(yáng)性乳腺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)療法，愈加豐富的數(shù)據(jù)不斷證實(shí)其能夠給晚期/轉(zhuǎn)移乳腺癌患者帶來(lái)顯著臨床獲益。晚期/轉(zhuǎn)移乳腺癌患者中，Herceptin + Chemo vs. Chemo，15月PFS 17% vs. 3%；2006年至2017年的12年間，曲妥珠單抗已經(jīng)成為早期HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療的基礎(chǔ)方案，數(shù)據(jù)顯示：在早期乳腺癌患者中，Herceptin vs. Chemo，4年DFS為85.3% vs. 67.1%。

       赫賽汀、帕捷特珠聯(lián)璧合

       赫賽汀獲批之后的15年，在HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域，羅氏鮮有競(jìng)爭(zhēng)者，繼續(xù)深耕HER2靶點(diǎn)，推出了第2代單克隆抗體——帕捷特 (帕妥珠單抗)，兩代抗體結(jié)合不同的HER2表位，準(zhǔn)確的講曲妥珠單抗靶向于HER2 ECD IV，而帕妥珠單抗為HER2 ECD II。

       帕捷特獲批上市以來(lái)，1、赫賽汀聯(lián)合帕捷特聯(lián)合化療成為廣為接受的晚期/轉(zhuǎn)移乳腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)療法之一；2、帕捷特同樣能夠增益HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者臨床獲益，赫賽汀聯(lián)合帕捷特成為患者輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一；3、赫賽汀聯(lián)合帕捷特聯(lián)合化療同樣開(kāi)拓了HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者術(shù)前新輔助治療，成為標(biāo)準(zhǔn)方案之一。

       在該領(lǐng)域內(nèi)，羅氏在2013年又迎來(lái)了赫賽萊 (恩美曲妥珠單抗) 的獲批上市，這是全球首個(gè)獲批用于乳腺癌適應(yīng)癥的抗體偶聯(lián)藥物，藥物目前覆蓋晚期/轉(zhuǎn)移乳腺癌二線治療，以及HER2陽(yáng)性早期乳腺癌新輔助治療后殘存侵襲性病灶的HER2陽(yáng)性早期乳腺癌患者的輔助治療。本文不再詳述。

       HER2陽(yáng)性乳腺癌的突破性療法——Enhertu

       上文已經(jīng)提及，赫賽汀之后的30多年，無(wú)可望其項(xiàng)背的藥物出現(xiàn)。但是，Enhertu (trastuzumab deruxtecan) 的橫空出世令人驚嘆，發(fā)展勢(shì)如破竹，或?qū)⒏淖僅ER2陽(yáng)性乳腺癌治療格局。

       事實(shí)上，HER2靶向療法的主要針對(duì)的是HER2高表達(dá)患者，即IHC (3+)或FISH陽(yáng)，這一突破性療法將會(huì)給HER2低表達(dá)乳腺癌患者帶來(lái)新的治療選擇。HER2靶向療法的受益人群將會(huì)明顯拓展。事實(shí)上，65% HER2陰性患者中，60% HER2仍存在低表達(dá)，即HER2 IHC (2+/ 1+)，這類(lèi)患者，后續(xù)也可能迎來(lái)新的治療選擇。

       靜待見(jiàn)證Enhertu：

       1、能否打敗赫賽萊晉升二線，成為二線標(biāo)準(zhǔn)療法的推薦方案；

       2、能否成為首個(gè)拓展晚期/轉(zhuǎn)移乳腺癌一線療法的抗體偶聯(lián)藥物；

       3、能否成為新的早期HER2陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療的新選擇；

       4、能否打開(kāi)HER2低表達(dá)乳腺癌這一新天地？

       赫賽汀開(kāi)啟靶向療法的30年間，乳腺癌患者的生存質(zhì)量獲明顯改善，然而無(wú)可置疑的是，在HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域內(nèi)，仍有機(jī)遇，未來(lái)關(guān)注重點(diǎn)有：

       1、曲妥珠單抗的升級(jí)版，如margetuximab；

       2、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗升級(jí)版，ZW25；

       3、恩美曲妥珠單抗升級(jí)版trastuzumab deruxtecan/ ZW49；

       4、改善患者依從性，如皮下注射劑型的開(kāi)發(fā)。

       CDK4/6靶向化療揭開(kāi)HR+/HER2-乳腺癌靶向治療序幕

       乳腺癌患者中，HER2陽(yáng)性乳腺癌乳腺癌患者的生存獲益獲得明顯改善，無(wú)論早期患者還是晚期/轉(zhuǎn)移患者。但是，在整個(gè)乳腺癌患者中，約20% HER2陽(yáng)性，65% HR+/HER2-, 15% TNBC。CDK4/6靶向化療揭開(kāi)了HR+/HER2-乳腺癌患者靶向治療的序幕！

       2001年，美國(guó)科學(xué)家LelandH Hartwell及英國(guó)科學(xué)家R Timothy Hunt和Paul M. Nurse分享了這一年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，以表彰他們20世紀(jì)70年代到80年代在細(xì)胞周期關(guān)鍵分子調(diào)節(jié)機(jī)制上的杰出工作。

       HR+/HER2-晚期/轉(zhuǎn)移乳腺癌患者：CDK4/6靶向化療已成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案

       20世紀(jì)70年代到80年代以來(lái)，CDK4/6系統(tǒng)成為一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，并逐步走到科學(xué)家的視野內(nèi)。隨后，在本世紀(jì)初palbociclib在Parke-Davis公司的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)合成完成。經(jīng)過(guò)15年曲折開(kāi)發(fā)，2015年02月03日，palbociclib成為首款獲批用于HR+/HER2-晚期/轉(zhuǎn)移乳腺癌治療藥物。

       2017年03月31日，palbociclib聯(lián)合內(nèi)分泌療法獲批用于晚期/轉(zhuǎn)移HR+/HER2-乳腺癌患者一線治療，這是一個(gè)重大突破。

       相較于HER2+乳腺癌患者，HR+/HER2-乳腺癌患者的靶向化療開(kāi)始于2015年，palbociclib + 內(nèi)分泌療法 vs. 內(nèi)分泌療法能過(guò)明顯延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低42.4%。

       HR+/HER2-早期高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者：CDK4/6靶向化療的激烈角逐場(chǎng)

       統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，約65%乳腺癌患者為HR+/HER2-，全球7個(gè)主要醫(yī)藥市場(chǎng)中(歐盟5國(guó)、美國(guó)、日本) HR+/HER2-乳腺癌患者約640k，其中約30% HR+/HER2-早期乳腺癌患者具有高疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。毫無(wú)疑問(wèn)，這是CDK4/6靶向化療激烈角逐場(chǎng)，誰(shuí)能在此人群中率先證實(shí)臨床獲益，誰(shuí)將決勝未來(lái)！

       2020年06月16日，禮來(lái)公布Verzenio (abemaciclib) 重磅3期臨床進(jìn)展，monarchE期中分析顯示，abemaciclib聯(lián)合內(nèi)分泌療法vs.內(nèi)分泌療法能夠顯著延長(zhǎng)HR+/HER2-早期高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者無(wú)侵襲性疾病進(jìn)展生存期，顯著降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。monarchE的成功是一個(gè)里程碑式的突破，這是CDK4/6靶向化療首次證實(shí)能夠給早期HR+/HER2-乳腺癌高風(fēng)險(xiǎn)患者帶來(lái)臨床獲益，做為第3款獲批上市的CDK4/6靶向療法，Verzenio必將后來(lái)者居上。

       monarchE招募了5000多例患者，并預(yù)計(jì)將在2027年結(jié)束，期待該臨床試驗(yàn)更為詳細(xì)的臨床數(shù)據(jù)披露。禮來(lái)同時(shí)宣布其將在2020年底前，遞交該適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，藥物的未來(lái)增長(zhǎng)注入一劑強(qiáng)心劑。

       腫瘤免疫療法正快速改善三陰乳腺癌生存質(zhì)量

       三陰乳腺癌占乳腺癌約15%，兇險(xiǎn)，無(wú)有效的靶向化療方案，是三陰乳腺癌治療的窘境，有著巨大的未滿足的臨床需求。

       2019年08月29日，阿替利珠單抗聯(lián)合化療在歐盟獲批用于PD-L1陽(yáng)性晚期/轉(zhuǎn)移三陰乳腺癌患者一線治療，數(shù)據(jù)顯示晚期/轉(zhuǎn)移三陰乳腺癌患者中40%-60% PD-L1表達(dá)陽(yáng)性，該方案給此類(lèi)患者帶來(lái)了顯著臨床獲益。

       羅氏阿替利珠單抗在三陰乳腺癌上的地位明顯強(qiáng)于其他腫瘤免疫療法，IMpassion031的率先成功更是大大拓展了阿替利珠單抗的潛在獲益人群。

       2020年06月18日，羅氏阿替利珠單抗公布一項(xiàng)備受關(guān)注的重磅進(jìn)展，其IMpassion031達(dá)到臨床重點(diǎn)，這是首個(gè)證實(shí)能夠給早期三陰乳腺癌患者帶來(lái)臨床獲益的腫瘤免疫療法。

       三陰乳腺癌的治療方案突破極大的依賴(lài)于靶點(diǎn)的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)，以及新型作用機(jī)制藥物的開(kāi)發(fā)。一般的靶點(diǎn)基礎(chǔ)突破更為關(guān)鍵。2020年04月獲批上市的sacituzumab govitecan便是一個(gè)典型代表。

       乳腺癌，這一女性中高發(fā)的癌癥，除了細(xì)胞毒 藥物和內(nèi)分泌療法外，各類(lèi)靶向療法和免疫療法正在快速改善患者生存。

       展望未來(lái)，除了繼續(xù)深耕概念已充分驗(yàn)證的乳腺癌藥物靶點(diǎn)外，新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和作用機(jī)制的理論進(jìn)步仍是未來(lái)發(fā)展的決定因素，這決定著能否繼續(xù)挖掘出臨床獲益人群。堅(jiān)信隨著理論的不斷突破，諸如PARP、TROP-2等靶點(diǎn)繼續(xù)涌現(xiàn)，能夠預(yù)見(jiàn)，未來(lái)幾十年，乳腺癌死亡率一定會(huì)進(jìn)一步降低。