沙東生物1類新藥治療多發(fā)性骨髓瘤III期臨床成功

       6月15日，海特生物發(fā)布公告稱其參股公司沙東生物自主研發(fā)的重組變構(gòu)人腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（CPT）用于治療復(fù)發(fā)或難治的多發(fā)性骨髓瘤患者的III期臨床成功。

       一、受試者及研究治療情況

       這項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)（CPT-MM301項(xiàng)目）共入組417例曾接受過至少2個(gè)治療多發(fā)性骨髓瘤方案后復(fù)發(fā)或難治的多發(fā)性骨髓瘤患者， 按2:1的比例隨機(jī)分配至試驗(yàn)組(n=278)和對(duì)照組(n=139)， 分別接受CPT聯(lián)合沙利度胺和地塞米松方案（TD方案）和安慰劑聯(lián)合TD方案的治療。CPT和安慰劑按每天靜脈滴注1次（10mg/kg），每療程連續(xù)5天給藥，每4周為1療程，直到疾病進(jìn)展、不可耐受或完成18療程的治療。兩組沙利度胺和 地塞米松用法用量相同，沙利度胺口服每天1次（150mg/天），地塞米松每療程第1～4天口服（40mg/天）。兩組受試者的基線疾病狀況和既往治療史無明顯偏 倚，人口學(xué)特征均衡；既往治療方案數(shù)中位數(shù)為3個(gè)，約半數(shù)的受試者曾經(jīng)接受 的治療方案數(shù)≥4個(gè)，受試者在參加本研究前全部接受過糖皮質(zhì)激素治療、超過 70%接受過蛋白酶體抑制劑（如硼替佐米、卡非佐米）治療、近85%接受過免疫調(diào)節(jié)劑（如沙利度胺、來那度胺）治療、近75%接受過TD或來那度胺聯(lián)合地 塞米松（RD）標(biāo)準(zhǔn)方案治療?？傊?，本試驗(yàn)入組受試者既往經(jīng)過了多次治療、 相對(duì)更晚期、更難治。

       二、有效性數(shù)據(jù)

       該有效性分析均基于全分析集（415 例）或符合方案集（404 例）， 如無特別說明，均指全分析集。本研究臨床療效數(shù)據(jù)由獨(dú)立評(píng)價(jià)委員會(huì)（IAC） 按照國際骨髓瘤工作組（IMWG）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行盲態(tài)獨(dú)立評(píng)價(jià)，除總體存活時(shí)間 （OS）之外，本公告的有效性數(shù)據(jù)均是基于IAC的獨(dú)立評(píng)價(jià)結(jié)果。

       研究結(jié)果顯示：主要療效終點(diǎn)指標(biāo)無進(jìn)展生存期（PFS），及關(guān)鍵次要終點(diǎn)指標(biāo) OS、總體反應(yīng)率（ORR）、疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP），試驗(yàn)組均表現(xiàn)出顯著獲益。絕大多數(shù)亞組分析也顯示了與全分析數(shù)據(jù)集一致的獲益。其它終點(diǎn)如緩解維持時(shí)間（DOR）、患者生活質(zhì)量也有改善。符合方案集結(jié)果與全分 析集結(jié)果一致。主要有效性數(shù)據(jù)結(jié)果如下：

       PFS：試驗(yàn)組PFS中位數(shù)比對(duì)照組顯著延長約77%，疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了約38%，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（5.5 個(gè)月 vs. 3.1 個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比（HR） =0.619，P<0.0001），符合方案集結(jié)果與此一致。亞組分析顯示，絕大多數(shù)亞 組都表現(xiàn)了試驗(yàn)組PFS的顯著獲益，如既往未經(jīng)過免疫調(diào)節(jié)劑治療的亞組延 長4.8個(gè)月，約1.3倍（8.5 個(gè)月 vs. 3.7 個(gè)月，HR=0.338；P=0.0081）；骨髓瘤ISS分期Ⅰ期亞組延長4.4個(gè)月，約1.5倍（7.4個(gè)月 vs. 3.0個(gè)月，HR=0.486；P=0.0006）；難治性亞組延長約73%（6.4個(gè)月 vs. 3.7個(gè)月，HR=0.585；P=0.0132）；蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑雙藥難治性亞組延長約一倍（3.7個(gè)月 vs. 1.8個(gè)月，HR=0.358；P=0.0051）等。

       OS：試驗(yàn)組中位OS比對(duì)照組顯著延長約5個(gè)月，存活時(shí)間約延長30%， 且有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（符合方案集：22.1 個(gè)月 vs. 17.0 個(gè)月，HR=0.712， P=0.0131）；全分析集：21.8個(gè)月vs.17.0個(gè)月，HR=0.723，P=0.0166）。亞 組分析顯示，絕大多數(shù)亞組都表現(xiàn)了試驗(yàn)組OS的顯著獲益，即使在難治性亞 組中位OS也延長超過了11個(gè)月，存活時(shí)間約延長 75%（26.3 個(gè)月 vs. 15.0 個(gè) 月，HR=0.627，P=0.0443）；既往治療方案線數(shù)>3 的亞組延長約10個(gè)月，存 活時(shí)間約延長一倍以上（20.2 個(gè)月 vs. 9.9 個(gè)月，HR=0.610，P=0.0465）。此 外，在最佳療效為 PR 或更好療效的人群中，兩組也均得到最大的OS獲益， 試驗(yàn)組獲益更加明顯（42.9 個(gè)月 vs. 31.6 個(gè)月，HR=0.406，P=0.03）。

       ORR：試驗(yàn)組的 ORR（指獲得 PR 或更好緩解的百分率）明顯優(yōu)于對(duì)照 組（30.4% vs. 13.7%，P=0.0002），符合方案集結(jié)果與此一致。亞組分析也顯 示，絕大多數(shù)亞組都表現(xiàn)了試驗(yàn)組ORR的明顯獲益，如既往未經(jīng)過蛋白酶體 抑制劑治療的亞組（41.4% vs. 15.8%，P=0.0092）、難治性亞組（36.5% vs. 12.5%，P=0.003）、蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑雙藥難治性亞組（26.8% vs. 0，P=0.0484）等。此外，試驗(yàn)組的臨床獲益率（指獲得MR或更好緩解的百分率）也明顯優(yōu)于對(duì)照組（45.3% vs. 29.5%，P=0.0021）。

       其它次要終點(diǎn)指標(biāo)如緩解維持時(shí)間（DOR）也表現(xiàn)出與上述指標(biāo)相一致 的改善。兩組緩解出現(xiàn)時(shí)間（TTR）相同，中位數(shù)均為1.87個(gè)月，表明兩組均有較快的緩解出現(xiàn)時(shí)間?；颊呱钯|(zhì)量自評(píng)（基于EORTC QLQ-C30、 EORTC QLQ-MY20調(diào)查問卷）的總體健康狀況、各功能領(lǐng)域和癥狀評(píng)分總體上試驗(yàn)組好于對(duì)照組。

       三、安全性數(shù)據(jù)

       安全性分析基于安全性數(shù)據(jù)集。CPT治療骨髓瘤的耐受性良好，治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）和嚴(yán)重不良事件（SAE）的總體發(fā)生率，及導(dǎo)致終止治療、停用試驗(yàn)藥物、調(diào)整藥物劑量、轉(zhuǎn)歸為死亡的TEAE的發(fā)生率，兩組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。重度 TEAE（CTCAE 3 級(jí)或 4 級(jí)）、重要不良事件（除SAE外，發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對(duì)性醫(yī)療措施如停藥、劑量調(diào)整和對(duì)癥治療 的不良事件）發(fā)生率及與 CPT/安慰劑相關(guān)的TEAE試驗(yàn)組略高于對(duì)照組（差 異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。試驗(yàn)組中發(fā)生率≥10%且絕對(duì)值比對(duì)照組高≥5%的TEAE （無論是否與治療有關(guān)）發(fā)生率從高到低依次為：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天 門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、低鈣血癥、血乳酸脫氫酶升高、貧血、乏力、上呼 吸道感染、高尿酸血癥、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、發(fā)熱、高甘油三酯血癥、尿白細(xì) 胞陽性、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、血膽紅素升高、食欲下降。比較明確的發(fā)生 率較高的CPT 主要的不良反應(yīng)為肝功能異常，其次為發(fā)熱、乏力，發(fā)生率較 低的是腫瘤溶解綜合征和過敏反應(yīng)。其它在試驗(yàn)組發(fā)生率較高或程度較重的不 良事件尚未明確與 CPT 有關(guān)。值得關(guān)注的是，在現(xiàn)有治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物中所見的嚴(yán)重的血液學(xué)**、神經(jīng)**、腎 臟**、心臟**、繼發(fā)腫瘤等， 尚未在CPT治療中發(fā)現(xiàn)明確的相關(guān)證據(jù)。

       CPT是全球首個(gè)完成III期臨床試驗(yàn)的針對(duì)TRAIL的死亡受體4和死亡受體5靶點(diǎn)的促凋亡激動(dòng)劑，同靶點(diǎn)藥物目前國內(nèi)外均無上市。海特生物表示，后續(xù)將繼續(xù)進(jìn)行CPT-MM301項(xiàng)目的臨床數(shù)據(jù)分析總結(jié)、新藥注冊資料撰寫、三批注冊藥品的生產(chǎn)等工作，北京沙東將依據(jù)我國藥品注冊相關(guān)法律法規(guī)要求準(zhǔn)備申報(bào)資料。