520，一年一度的“國際臨床試驗(yàn)日”又到了，今年因?yàn)镃OVID-19全球疫情，臨床試驗(yàn)的發(fā)展，無論是國際上還是中國，都面臨著前所未有的挑戰(zhàn)和機(jī)遇。
現(xiàn)代臨床試驗(yàn)發(fā)展史
對(duì)照試驗(yàn)的開始：1747年5月20日，蘇格蘭海軍軍醫(yī)James Lind在索爾茲伯里號(hào)上，選了12名壞血病船員，分為六對(duì)，每對(duì)每天接受不同的飲食補(bǔ)充，例如一對(duì)中一人得到蘋果酒，另一人則是海水，另一對(duì)中一個(gè)得到橙子，另一個(gè)拿到檸檬等，引入了對(duì)照試驗(yàn)的概念，成為了現(xiàn)代臨床試驗(yàn)的起源，也將開始試驗(yàn)的這一天定為“國際臨床試驗(yàn)日”。
安慰劑的應(yīng)用：1863年，美國醫(yī)生Austin Flint給13名風(fēng)濕病患者服用草藥提取物，而不是當(dāng)時(shí)已經(jīng)廣泛使用的其他治療藥物，而后在他的書中描述這個(gè)研究“定期給予的，在我負(fù)責(zé)的病房中被稱為風(fēng)濕病安慰劑療法，并且這種方式也獲得了患者的信任”。
雙盲對(duì)照試驗(yàn)：在1943–1944年，由英國醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)（MRC）策劃了一項(xiàng)為研究棒曲霉素作為普通感冒的治療方法的試驗(yàn)。在英國的11家工廠和3個(gè)郵局進(jìn)行了首次多中心雙盲試驗(yàn)，醫(yī)生和患者都不知道正在使用哪種治療方法。
保護(hù)受試者的權(quán)益：1964年世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（WMA）在赫爾辛基發(fā)表涉及人類的醫(yī)學(xué)研究的倫理原則，即《赫爾辛基宣言》，宣言每隔幾年修改一次，最近一次是在2013年。
圖1 現(xiàn)代臨床試驗(yàn)的發(fā)展
以患者為中心的臨床試驗(yàn)
臨床試驗(yàn)需要以患者為中心，了解患者需求，這樣也才能開發(fā)出更能滿足患者需求的新藥。這一概念的起源可以追溯至30年前的艾滋病社會(huì)運(yùn)動(dòng)。
1987年代艾滋病患者因不滿FDA對(duì)艾滋病過慢的治療研究和藥物批準(zhǔn)速度，在美國紐約成立了艾滋病倡導(dǎo)組織ACTUP （AIDS Coalition to Unleash Power），開始在全球范圍內(nèi)接連領(lǐng)導(dǎo)各種AIDS游行示威，其中，1988年10月11日的反FDA示威成功使得FDA總部當(dāng)天停工，反FDA示威游行8天后，F(xiàn)DA即出臺(tái)新規(guī)定，承諾加快艾滋病藥物的審評(píng)。而后，F(xiàn)DA開始在艾滋病藥物的研究中聽取患者的意見，成為“以患者為中心”的臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ降拈_端。
在2012年FDA正式根據(jù)處方藥使用者付費(fèi)法案（PDUFA）建立了以患者為中心的藥物開發(fā)計(jì)劃，而后還鼓勵(lì)加入患者代表作為顧問進(jìn)入到藥物審批的過程、開展以患者為中心的藥物研發(fā)計(jì)劃和頒布相關(guān)官方指導(dǎo)文件等。
去年10月，ICH對(duì)EE8臨床試驗(yàn)總體考慮因素指導(dǎo)原則的第一次修訂（R1），其中修訂的最主要的內(nèi)容就是鼓勵(lì)增加患者在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的參與。而今除了藥監(jiān)官方外，各大藥企也在通過與病患組織以建立患者咨詢會(huì)等形式開始合作。
圖2 FDA對(duì)患者參與制度建立的過程
臨床試驗(yàn)平臺(tái)的建立
為了提高臨床試驗(yàn)的透明度，平等免費(fèi)地讓患者和相關(guān)研究人員訪問臨床試驗(yàn)信息，減少中低收入國家對(duì)臨床試驗(yàn)的信息差距，并最終增強(qiáng)全球臨床試驗(yàn)的科學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)的有效性和價(jià)值，WHO在2006年建立了WHO國際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（ICTRP）。
從全球角度來看，ICTRP的關(guān)鍵作用是提高全球信息透明度，并整合形成一個(gè)檢索門戶網(wǎng)站，為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，ICTRP希望增加能自建國家臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（符合WHO標(biāo)準(zhǔn)）的國家數(shù)量，或可通過強(qiáng)制執(zhí)行政策，要求將臨床試驗(yàn)在ICTRP上登記注冊(cè)的國家/地區(qū)。
在2006年ICTRP成立之初，僅囊括了3個(gè)注冊(cè)平臺(tái)：英國的ISTCTN，澳洲和新西蘭的ANZCTR和美國的ClinicalTrials.gov?，F(xiàn)今已包括了18個(gè)國家或地區(qū)的臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)，包括中國的Chictr.org.cn。
圖3 截止2020年5月ICTRP構(gòu)建的注冊(cè)地區(qū)
擴(kuò)大試驗(yàn)人群和真實(shí)世界研究
沒有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)是完美的，數(shù)據(jù)的缺失或方案的偏離等因素都會(huì)使得臨床試驗(yàn)結(jié)果難以代表更大患者人群的用藥結(jié)局，擴(kuò)大試驗(yàn)人群和真實(shí)世界研究（RWS）也許能更好的補(bǔ)足這一點(diǎn)。
FDA于去年9月和今年3月接連發(fā)布Master Protocols草案和富集設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則，以鼓勵(lì)擴(kuò)大試驗(yàn)入組人群的多樣性，盡可能納入更多具有代表性的試驗(yàn)人群。
除此之外，基于RWS中具有相關(guān)性和可靠性數(shù)據(jù)而獲得的真實(shí)世界證據(jù)（RWE）成為臨床研究的新趨勢，歐美等國家相關(guān)規(guī)范和鼓勵(lì)政策，例如美國在2016年12月首先通過《21世紀(jì)治愈法案》，鼓勵(lì)FDA采用RWE支持藥物及醫(yī)療器械的審批決策。但在2020年1月7日，中國國家藥監(jiān)局首先頒布了關(guān)于RWE的專門原則《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》，原則指RWE可以用于支持藥品的審批，包括對(duì)新藥注冊(cè)上市的審批、已上市的藥品變更說明書的審批、上市后再評(píng)價(jià)的審批、名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方及中藥醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的審批。
2020年3月26日，中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)了內(nèi)首個(gè)使用RWE而取得上市批準(zhǔn)的醫(yī)療產(chǎn)品，艾爾建公司的“青光眼引流管”產(chǎn)品，通過臨床真實(shí)世界證據(jù)進(jìn)行人種差異評(píng)價(jià)。5月18日藥監(jiān)局發(fā)布了關(guān)于RWE支持兒童用藥研究的指導(dǎo)原則征求意見稿，RWS的運(yùn)用將會(huì)擴(kuò)大，但也仍需監(jiān)管機(jī)構(gòu)、藥企、醫(yī)療機(jī)構(gòu)以及大數(shù)據(jù)平臺(tái)各方合作支持。
中國臨床試驗(yàn)監(jiān)管環(huán)境
中國在過去的5年內(nèi)，對(duì)臨床試驗(yàn)的發(fā)展進(jìn)行了很多改革，其中的一些改革包括：
優(yōu)化臨床試驗(yàn)審批程序方面，60天默認(rèn)制，即審評(píng)機(jī)構(gòu)自受理之日起60個(gè)工作日后，沒有給出否定或質(zhì)疑的審查意見即視為同意，申請(qǐng)人可按照遞交的方案開展臨床試驗(yàn)；
優(yōu)化臨床試驗(yàn)中心機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定方面，取消了I期試驗(yàn)中心的限制，藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)由資格認(rèn)定調(diào)整為備案管理，以便于有更多的醫(yī)院能參與臨床研究中；
將臨床試驗(yàn)過程中的藥物加快審評(píng)審批正式納入《藥品注冊(cè)管理辦法》中，以及更多臨床試驗(yàn)規(guī)范性和技術(shù)性文件的頒布，例如在今年4月23日發(fā)布了新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，這是GCP自2003年9月1日發(fā)布后的第一次更新，同時(shí)CDE在今年5月份也陸續(xù)發(fā)布了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)遞交、適應(yīng)性設(shè)計(jì)等指導(dǎo)原則的征求意見稿。
自1747年以來，我們已經(jīng)走了很長一段路，臨床試驗(yàn)的方法、效率、技術(shù)和規(guī)模等都發(fā)生了巨大的變化，但不變的永遠(yuǎn)在為患者找尋更好的治療方法。
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