【新聞事件】：今天看到謝博士轉(zhuǎn)的一篇2016年舊文，很有意思。這是Astex科學(xué)家發(fā)表在ACS Central Science的一篇文章（doi.org/10.1021/acscentsci.6b00280），介紹的是一個叫做CLIPTAC的蛋白降解技術(shù)。這個技術(shù)結(jié)合了PROTAC和動態(tài)組合化學(xué)原理，在靶點蛋白配體末端接一個反式環(huán)辛烯、在E3連接酶配體末端接一個四嗪。這兩個化合物進入細(xì)胞后發(fā)生點擊化學(xué)反應(yīng)而形成一個PROTAC分子，降解目標(biāo)蛋白。作者在細(xì)胞水平驗證了這個技術(shù)、并證明這個PROTAC分子因為分子量太大本身不能進入細(xì)胞。
【藥源解析】：PROTAC和衍生技術(shù)是最近10年小分子藥物研發(fā)的一個重要前沿，今年的ASCO年會上將報道第一個PROTAC藥物ARV101的臨床數(shù)據(jù)。從公布的摘要看雖然療效一般、但也沒有發(fā)現(xiàn)意外副作用。一個長途奔襲新技術(shù)第一腳打門能做到這樣已經(jīng)不錯了，以后業(yè)界可以從靶點、鏈接酶、到PROTAC設(shè)計的多角度優(yōu)化。今天羅氏剛剛出資1.35億美元聯(lián)手Vividion開發(fā)新型E3連接酶的共價配體。E3連接酶的天然顧客都是蛋白，所以鏈接酶的小分子配體不太容易找，目前業(yè)界還在啃老VHL、Cereblon。人體有600多個E3鏈接酶，所以還有很大擴展空間。最近的ENDTAC、LYTAC技術(shù)有望解決膜蛋白、游離蛋白的降解，也可能顯著擴展蛋白降解技術(shù)應(yīng)用范圍。
今天說的這篇文章是為了解決PROTAC技術(shù)的另一個難點、即口服吸收和過膜性差的問題。PROTAC因為是雙功能分子所以注定分子量較大，1000左右很常見。另外鏈接兩個配體通常需要一些柔性較大的分子片段，更惡化了藥代性質(zhì)。這個CLIPTAC設(shè)計利用了化學(xué)生物學(xué)中的一個常見點擊反應(yīng)，即反式烯與四嗪的所謂反向電子需求Diels-Alder反應(yīng)。這個反應(yīng)與生成三氮唑的經(jīng)典點擊反應(yīng)類似，只有這兩個官能團之間能高效率反應(yīng)、而與其它活性基團沒什么交叉反應(yīng)，所以特異性很高。因為PROTAC被一分為二，所以每一部分進入細(xì)胞都比較容易。進入細(xì)胞后烈火與干柴形成PROTAC，降解目標(biāo)蛋白。
這個思路與以前一個叫做動態(tài)組合化學(xué)有點類似。假設(shè)蛋白表面有兩個臨近的結(jié)合腔，你可以同時篩選兩個分別能與這兩個結(jié)合腔結(jié)合的片段。如果這兩個片段能在蛋白表面通過化學(xué)反應(yīng)鏈接起來，則可以找到活性更高的配體。因為自由能疊加可以帶來結(jié)合常數(shù)的指數(shù)增長，所以理論上這個策略可以非常有效、這也是最早基于片段藥物設(shè)計（linked fragments）的思路。但是能在水溶液中發(fā)生的可逆反應(yīng)不多，所以這個技術(shù)雖然想法不錯但沒有真正發(fā)現(xiàn)什么優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物。點擊化學(xué)因為結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜不適合空間狹小的同一蛋白表面，所以也不能用在這個技術(shù)上。
CLIPTAC本質(zhì)上是一個前藥設(shè)計，所以也會面臨所有前藥需要面臨的難題。一個主要難題是如果沒到目的地就發(fā)生了反應(yīng)則game over，因為這個PROTAC太大不能進入細(xì)胞。再一個就是到了目的地反應(yīng)太慢也不行，因為兩個片段也都會象所有藥物一樣在規(guī)定時間內(nèi)被代謝掉。這要求這個化學(xué)反應(yīng)能在室溫中性水溶液中、在nM濃度下以足夠速率發(fā)生，這是一個非常嚴(yán)格的要求?；瘜W(xué)家（主要是Sharpless）能在成千上萬的化學(xué)反應(yīng)中找到一只手能數(shù)過來的幾個所謂點擊化學(xué)反應(yīng)是個了不起的成就。雖然這些反應(yīng)在傳統(tǒng)有機合成中只能算是丑小鴨，但在現(xiàn)代化學(xué)生物學(xué)研究中起到不可或缺的關(guān)鍵作用。
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