聲稱“100%有效”的Sorrento和上熱搜的中國團(tuán)隊，新冠肺炎抗體藥物異軍突起

       近一段時間，幾項有關(guān)新冠病毒抗體藥物的研究，接連引發(fā)社會關(guān)注。先是華人創(chuàng)辦的創(chuàng)新藥企Sorrento Therapeutics宣布自己找到了一種能夠阻斷新冠病毒與細(xì)胞結(jié)合的抗體，并且在實驗室中被證明100%有效；緊接著復(fù)宏漢霖、三優(yōu)生物和之江生物達(dá)成合作，共同研發(fā)針對新冠病毒的全人源抗體藥物；然后就在昨天5月18日，“中國團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)可阻斷新冠感染抗體”登上百度熱搜第一。

       雖然國內(nèi)新冠疫情已經(jīng)只剩下偶發(fā)病例，但是全球局勢仍不容樂觀。全球每天仍有近10萬人的新發(fā)患者，全球累計患者人數(shù)仍呈直線上升。超過250萬的新冠肺炎現(xiàn)存患者正迫切的期待著一款特效藥物的誕生。

       抗體藥物能否最終成為新冠肺炎的“終結(jié)者”？近些天公布的產(chǎn)品中是否已經(jīng)有期待中的特效藥誕生？動脈網(wǎng)進(jìn)行了梳理。

       Sorrento的突然入局

       突然爆出消息的Sorrento，著實吸引了一次眼球。

       Sorrento稱自己從數(shù)十億種抗體中篩選出了十幾種能夠阻斷新冠病毒S蛋白和ACE2之間相互作用的抗體，并對這些抗體進(jìn)行了體外試驗。其中STI-1499在低濃度情況下就可以完全中和病毒的感染性，從一眾抗體中脫穎而出。Sorrento接下來會將STI-1499以獨立療法開發(fā)，同時以其為第一抗體，研發(fā)一種抗體雞尾酒療法，用于新冠肺炎的治療。

       Sorrento發(fā)布的這一利好消息，成功拉動了自己的股價上漲。5月15日開盤便一掃數(shù)月的陰霾，從前一日的2.62美元漲至4.41美元，隨后股價持續(xù)升溫，最高股價觸到9美元，到收盤價格停留在6.76美元，較前一日上漲158%。

       Sorrento成立于2006年，華人季紅俊博士是其創(chuàng)始人之一，在公司創(chuàng)立時任首席科學(xué)家。另一位創(chuàng)始人Antonius Schuh則出任公司的董事長兼CEO。2011年，Antonius Schuh選擇了離開Sorrento，作為創(chuàng)始人之一的季紅俊便接替了其職位，成為了公司的首席執(zhí)行官。

       在創(chuàng)辦Sorrento之前，季紅俊已經(jīng)在初創(chuàng)醫(yī)藥企業(yè)之間輾轉(zhuǎn)多年。畢業(yè)于海復(fù)旦大學(xué)生物化學(xué)專業(yè)的季紅俊，在1980年代來到美國明尼蘇達(dá)大學(xué)攻讀動物生理學(xué)博士。之后季紅俊就開始了自己的生物制藥生涯。其共同創(chuàng)立的Stratagene Corporation在2001年被安捷倫收購。在創(chuàng)辦Sorrento之前，季紅俊還先后在CombiMatrix和BioVintage擔(dān)任副總裁和總裁，但都沒能長久。最終季紅俊還是回到了創(chuàng)業(yè)路上。這一次創(chuàng)業(yè)到如今，他已經(jīng)堅持了14年。

       Sorrento的關(guān)鍵技術(shù)，在于季紅俊發(fā)明的G-MAB抗體文庫。

       根據(jù)深度測序DNA數(shù)據(jù)的深入分析表明，G-MAB文庫中包括有1016個獨特的抗體序列，這使其成為生物制藥領(lǐng)域最大的人類抗體庫之一。G-MAB可以用于設(shè)計完全人源的人單克隆抗體，從而使重組抗體不受動物源序列的影響。

       基于大量的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，G-MAB可以更快，更經(jīng)濟(jì)高效的對大量抗體進(jìn)行體外篩選。這種篩選可以針對任何一種目標(biāo)抗原，并且不依賴于誘導(dǎo)宿主的免疫反應(yīng)。通過G-mab，Sorrento已經(jīng)成功針對100多種與腫瘤強(qiáng)相關(guān)的靶標(biāo)鑒定出了有效抗體，包括PD-1、PD-L1、CD38、CD123、CD47、CTLA-4、c-MET、VEGFR2、CCR2、CD137等靶點都在其命中范圍之內(nèi)。本次公布的新冠病毒抗體藥物STI-1499也正是依靠了G-MAB強(qiáng)大的功能，才能從十億種候選序列中篩選而出。

       更厲害的是，通過G-MAB篩選出的抗體可以用于更深層次的加工研究，成為ADC（嵌合抗原抗體）、雙特異性抗體、CAR-T、溶瘤病毒等新型療法的組件，用途非常廣泛。

       這樣的技術(shù)基礎(chǔ)當(dāng)然少不了對外合作?？赡苁怯捎谌A人創(chuàng)始人的緣故，Sorrento的對外合作多集中在亞洲地區(qū)。2014年Sorrento先后與衛(wèi)材旗下的Morphotek和國內(nèi)的李氏大藥廠達(dá)成合作，這兩項合作達(dá)成之后，Sorrento的股價一路攀升，到2015年7月達(dá)到歷史高點的26.80美元。然而隨后Sorrento的股價卻進(jìn)入了長期的低迷。到2019年底來到了歷史冰點的1.45美元。2020年1月，Sorrento拒絕了私募股權(quán)機(jī)構(gòu)的收購要求。如今看起來，可能真是個明智的決定。

       在Sorrento消息公布之后，隨著股價一路攀升的，還有外界不斷質(zhì)疑的聲音。很多人認(rèn)為Sorrento公布的信息缺乏可信度，只是通過這樣的方式來炒作股價。想來也確實，篩選技術(shù)基礎(chǔ)屬于商業(yè)機(jī)密不好描述可以理解，但其新聞內(nèi)容中沒有明確表明進(jìn)行檢測的實驗方法。實驗結(jié)果描述中的“十幾種”、“低濃度”等表達(dá)方式也都非常模糊。唯一明確的數(shù)字是STI-1499的“有效率100%”，確實顯得有點難以置信。但也可能Sorrento正在積極整理數(shù)據(jù)準(zhǔn)備發(fā)表文章，暫時對部分?jǐn)?shù)據(jù)保密也可以理解。

       而且STI-1499目前僅僅在體外實驗中被證實有效。在進(jìn)一步的動物試驗，甚至臨床試驗中STI-1499究竟會有怎樣的表現(xiàn)。我們可能只能靜待Sorrento的下一輪披露了。

       登上熱搜的中國研發(fā)抗體

       另一則登上百度熱搜的消息，信息的豐富程度上則強(qiáng)得多。5月18日，《科學(xué)》雜志在線發(fā)表了一篇名為《一對非競爭性人源中和抗體可阻斷COVID-19病毒與其受體ACE2的結(jié)合》的論文，中國首都中國首都醫(yī)科大學(xué)、中國科學(xué)院微生物研究所、中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所、深圳市第三人民醫(yī)院等多家單位共同參與了這項研究。消息一出，“中國團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)抗體能阻斷新冠”迅速登上當(dāng)天下午的百度熱搜第二位，甚至一度到達(dá)榜首。

       在這項研究中，研究者們以新冠病毒RBD蛋白為誘餌，從新冠病毒感染者的外周血單核細(xì)胞中分離出了單個記憶B細(xì)胞，并從每個記憶B細(xì)胞中擴(kuò)增出編碼抗體輕鏈和重鏈的可變區(qū)，在體外表達(dá)、組裝成抗體。隨后對抗體進(jìn)行RBD蛋白的結(jié)合能力檢驗，篩選出四種候選抗體（B5、B38、H2和H4）進(jìn)入后續(xù)的實驗。

       四種抗體在接下來的中和實驗中都表現(xiàn)出了對新冠病毒的中和活性。其中B38和H4對于新冠病毒的中和能力更強(qiáng)，在較低的濃度下就能達(dá)到對新冠病毒的中和效果。隨后的阻斷測試也顯示，B38和H4與ACE2之間的結(jié)合會完全競爭其與RBD之間的結(jié)合，這也表明B38和H4具有潛在的抗新冠病毒能力。

       最后研究者們還進(jìn)行了簡要的小鼠實驗。hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠在經(jīng)過12小時的新冠病毒感染后，被分別注射了等劑量的PBS（對照）、B38和H4。B38組的小鼠在感染三天后康復(fù)，肺部切片沒有觀察到病變；H4組的肺部切片觀察到輕度支氣管炎；而對照組則表現(xiàn)出嚴(yán)重的支氣管肺炎和間質(zhì)性肺炎，并且出現(xiàn)水腫。

       通篇文章通過體內(nèi)外不同方法的實驗，最終得出了同樣的結(jié)論：從患者體內(nèi)單核細(xì)胞中分離的抗體序列表達(dá)組裝成的抗體，能阻斷新冠病毒與ACE2之間的結(jié)合，從而控制患者新冠肺炎的進(jìn)展。這也佐證了目前為止開展的新冠病毒恢復(fù)期患者血漿治療的科學(xué)性。

       新冠肺炎康復(fù)患者血漿治療，是我國在缺乏特效藥的情況下找到的特殊對策。

       血漿治療，本質(zhì)上是一種抗體治療方案。新冠肺炎的治愈，主要依靠患者自身產(chǎn)生對于新冠病毒的免疫力。這種免疫力主要來自于患者產(chǎn)生的特異性針對新冠病毒的抗體。這些抗體存在于患者的血漿中，尤其在剛剛康復(fù)患者血漿中非常豐富。因此將這些患者的血漿在經(jīng)過滅活等處理后，就可以制備出可以用于臨床治療的特免血漿。

       武漢地區(qū)20多名新冠病毒感染的醫(yī)務(wù)人員在康復(fù)后十天，成為了第一批特免血漿的提供者。經(jīng)過處理之后，2月9日，第一位重癥患者在武漢江夏區(qū)第一人民醫(yī)院接受了血漿治療，接下來一周又有10名患者先后接受了治療?；颊咴诮邮苤委?4小時后，各種癥狀就會開始明顯減輕，到2月18日，已經(jīng)有一位患者出院，一位患者下地行走，其余患者也都進(jìn)入了康復(fù)階段。

       基于出色的療效，血漿治療被列入了2月18日印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》中，成為重型、危重患者的治療選項之一。這一方法也被從國內(nèi)推廣到國外，在全球各個國家拯救更多的患者。在ClinicalTrails上，使用康復(fù)者血漿進(jìn)行新冠肺炎治療的臨床試驗已經(jīng)有78項。

       本次我國研究人員在《Science》上發(fā)文，除了為血漿治療背書之外，更重要的在于提供了一種篩選特效抗體藥物的方法。血漿治療需要康復(fù)患者的配合才能獲得血漿，并且不同患者的血漿即使用同種方法進(jìn)行處理，最終得到的特免血漿產(chǎn)品質(zhì)量也很難保持一致。相較血漿治療，通過新方法發(fā)現(xiàn)的抗體，如B38，可以通過工業(yè)化方法迅速進(jìn)行大批量生產(chǎn)，從而提高供應(yīng)規(guī)模和產(chǎn)品穩(wěn)定性，助力抗擊疫情。

       更多抗體治療，還在路上

       自新冠疫情爆發(fā)以來，全球各地都開始積極開展相關(guān)的藥物研發(fā)和臨床試驗。

       有關(guān)治療性血漿的臨床試驗已經(jīng)遍布全球，在ClinicalTrails上報備的臨床試驗共有78項，其中15項沒有標(biāo)明明確的臨床試驗地點。其余臨床實驗中，有26項臨床試驗在美國開展，是全球開展相關(guān)臨床試驗研究最密集的地區(qū)；美國南邊的鄰國墨西哥以5項臨床試驗位居第二。歐洲的西班牙、意大利、法國、英國、瑞典等國都已經(jīng)在開展相關(guān)的臨床試驗。

       除北美和歐洲外，南亞的印度、巴基斯坦；東南亞的印度尼西亞；中東地區(qū)的以色列、土耳其、沙特阿拉伯；非洲的埃及；南美的智利、哥倫比亞等國家和地區(qū)都正在開展相關(guān)的臨床研究。康復(fù)患者血漿治療新冠肺炎已經(jīng)幾乎達(dá)成了全球級別的共識。

       而在抗體藥物方面，ClinicalTrails上收錄了15項抗體藥物治療新冠肺炎的臨床試驗，涉及13個不同的抗體藥物，分布于中國、美國和歐洲地區(qū)。我國由于疫情控制迅速，只有一項相關(guān)的臨床試驗在ClinicalTrails上出現(xiàn)。

       這些抗體藥物針對的靶點大多與免疫反應(yīng)有關(guān)。其中IL-6和GM-CSF是最受關(guān)注的兩個靶點。

       新冠肺炎患者往往會因為長期暴露在新冠病毒環(huán)境下而引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴。細(xì)胞因子風(fēng)暴是由于大量促炎癥細(xì)胞因子急劇升高引起的過度免疫反應(yīng)。CSF（集落刺激因子）、IL（白細(xì)胞介素）、IFN（干擾素）等都是主要的細(xì)胞因子家族，因此靶向這些細(xì)胞因子的單克隆抗體可以抑制細(xì)胞因子的功能，達(dá)到控制細(xì)胞因子風(fēng)暴的作用。

       但是這一類單抗并不是新冠病毒的特效靶向藥，只能起到控制患者病情的作用。

       靶向新冠病毒或ACE2的特異性抗體也已經(jīng)有很多企業(yè)開始進(jìn)行研發(fā)。比如再生元表示已經(jīng)篩選出抗體候選者，準(zhǔn)備在下個月申報臨床試驗；君實生物的與中科院微生物研究所合作研發(fā)的新冠病毒中和抗體，已經(jīng)與禮來制藥簽約，授權(quán)其大中華區(qū)以外的商業(yè)權(quán)力；還有本文開頭提到的復(fù)宏漢霖、三優(yōu)生物和之江生物達(dá)成的合作；以及Sorrento剛剛發(fā)現(xiàn)的STI-1499。這些都可能成為新冠肺炎的特效藥。

       然而目前還沒有一款新冠肺炎的特效抗體進(jìn)入臨床試驗。雖然好消息不斷，但新冠肺炎特效藥研發(fā)依舊前路漫漫。