炎癥性腸病(IBD)全球患病攀升，單抗/激酶抑制劑火速救援！

       世衛(wèi)組織將每年的5月19日定為“世界炎癥性腸病日”，乍一聽，可能很多人并不知道這是一種什么疾病。在此悲痛回憶，時(shí)代楷模中科院-藥物科學(xué)家王逸平研究員，便是被該疾病折磨多年，并最終離開了熱愛的藥學(xué)事業(yè)。時(shí)至今日，這種使人衰弱、生活質(zhì)量下降、須終生治療的腸道疾病，我們對(duì)它了解到什么程度？藥物開發(fā)到了什么階段？請(qǐng)看本文。

       1 炎癥性腸病

       炎癥性腸?。↖BD），由潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）組成，是一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，其特征是腸道炎癥、組織損傷、腹痛、頻繁/持續(xù)性腹瀉、體重減輕、直腸出血、疲勞，等。

       近年研究表明，全球的IBD患病率一直在上升。 IBD在西方國(guó)家最常見，尤其是在北歐和北美，約有160萬美國(guó)人受到IBD的影響，其中785000例CD患者和910000例UC。

       而從歷史上看，這類疾病最常出現(xiàn)于白人尤其是猶太人；但在過去十年中，亞洲和西班牙裔人口的發(fā)病率一直在增加。

       研究還表明，從低流行地區(qū)移民到高流行地區(qū)的人罹患IBD的風(fēng)險(xiǎn)增加，尤其是那些在高流行地區(qū)出生的孩子。同樣，居住在城市中心的人比居住在農(nóng)村地區(qū)的人更容易患病。

       圖1：IBD疾病相關(guān)基因
       （圖片源：https://doi.org/10.1016/j.suc.2019.08.001）

       UC最常發(fā)生于青壯年期，根據(jù)我國(guó)的統(tǒng)計(jì)資料，發(fā)病高峰為20-49歲，性別差異不明顯。臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便伴腹痛和不同程度的全身癥狀。黏液膿血是UC最常見的癥狀。

       CD是一種原因不明的慢性肉芽腫性炎性癥性疾病，往往會(huì)影響患者生命的早期，平均年齡為15至25歲。CD臨床表現(xiàn)多樣化，包括消化道表現(xiàn)、全身性表現(xiàn)、腸外表現(xiàn)和并發(fā)癥。腹瀉、腹痛和體質(zhì)減輕是CD的常見癥狀。在近10年內(nèi)，約50％的CD患者和16％的UC患者需要進(jìn)行腸外科手術(shù)，多達(dá)70％的CD患者和大約30％的UC患者將在一生中至少接受一次胃腸道手術(shù)。

       正是因?yàn)檫@兩種疾病的癥狀有時(shí)非常相似，往往造成醫(yī)生作診斷時(shí)遇到困難。事實(shí)上，有些病例經(jīng)常在一段時(shí)間內(nèi)不能確診是克羅恩病還是潰瘍性結(jié)腸炎。

       目前，確切病因尚不清楚，傾向于腸道菌群改變、共生細(xì)菌異常的免疫反應(yīng)、及環(huán)境因素的綜合因素。

       而當(dāng)前IBD的總體治療目標(biāo)為：1）誘導(dǎo)和維持臨床緩解；2）避免治療過程中的不良反應(yīng)；3）避免長(zhǎng)期使用激素；4）改善IBD的生活質(zhì)量；5）預(yù)防包括癌癥在內(nèi)的并發(fā)癥。

       圖2：舉例-克羅恩病的腸外表現(xiàn)和并發(fā)癥
       （圖片源：https://doi.org/10.1038/ s41572-020-0156-2）

       2 生物藥~單抗已火速救援！

       生物藥治療方面，近20年高速發(fā)展的單抗類藥物已在該領(lǐng)域大顯身手，尤其是腫瘤壞死因子方面的藥物，如英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、戈利木單抗，等。

       英夫利西單抗

       最早上市時(shí)間為1998年，是人鼠嵌合型單克隆抗體，一種腫瘤壞死因子（TNF）阻斷劑，該藥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥除克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎外，還有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和白塞病。

       該原研品種近5年綜合銷售額近373億美元。

       阿達(dá)木單抗

       最早上市時(shí)間為2002年，一種全人源IgG1型單克隆抗體，該藥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥除成人克羅恩氏?。ㄅR床緩解率和反應(yīng)率均優(yōu)于安慰劑組）、兒童克羅恩氏?。ǜ叩蛣┝拷M的療效顯著）、潰瘍性結(jié)腸炎外（臨床緩解率和反應(yīng)率均優(yōu)于安慰劑組），還有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、斑塊型銀屑病等等。

       該原研品種近5年綜合銷售額近876億美元。

       Natalizumab

       最早上市時(shí)間為2004年，一種人源化IgG4κ型單克隆抗體，能與表達(dá)在白細(xì)胞（中性粒細(xì)胞除外）上的α4β1和α4β7整合素結(jié)合，抑制α4介導(dǎo)的白細(xì)胞與其受體的粘附。該藥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥除克羅恩病，還有多發(fā)性硬化癥。

       該原研品種近5年綜合銷售額近96億美元。

       戈利木單抗

       最早獲批時(shí)間為2009年，一種全人源IgG1κ型單克隆抗體，能與腫瘤壞死因子α（TNF-α）結(jié)合，以阻止TNF-α與其受體結(jié)合。該藥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥除潰瘍性結(jié)腸炎外，還有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和多關(guān)節(jié)幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。

       該原研品種近5年綜合銷售額近145億美元。

       烏司奴單抗

       最早上市時(shí)間為2009年，一種全人源IgG1κ單克隆抗體，能與白細(xì)胞介素12（IL-12）和白細(xì)胞介素23（IL-23）的p40蛋白亞基特異性結(jié)合，該品種除獲批克羅恩氏病和中度至嚴(yán)重活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎外，還有中度至重度斑塊狀銀屑病、活躍的銀屑病性關(guān)節(jié)炎。

       該原研品種近5年綜合銷售額近212億美元。

       維多珠單抗

       最早獲批時(shí)間為2014年，一種人源化IgG1κ型單克隆抗體，能特異性結(jié)合于α4β7整合素并阻斷α4β7整合素與黏膜地址素粘附分子1（MAdCAM-1）的交互作用，從而抑制記憶T細(xì)胞向炎性胃腸道薄壁組織的遷移。該藥批準(zhǔn)的適應(yīng)癥為成人潰瘍性結(jié)腸炎和成人克羅恩氏病。

       該原研品種近5年綜合銷售額近88億美元。

       3 小分子藥物~“托法替布”最受關(guān)注！

       雖生物大分子市場(chǎng)火熱，但從藥物經(jīng)濟(jì)性方面考慮，小分子化學(xué)藥物仍然會(huì)是用藥的第一選擇，且有很多老藥用于該疾病的治療。

       但當(dāng)前最受關(guān)注的當(dāng)屬激酶抑制劑 托法替布 ，臨床獲批用于中重度UC的治療； 而此前獲批上市的小分子藥物主要有 5-氨基水楊酸酯、柳氮磺吡啶、免疫抑制劑（如甲氨蝶呤、硫代嘌呤、他克莫司）、激素 ，等。

       托法替布 ，為Janus激酶抑制劑，最早的上市時(shí)間為2012年，獲批適應(yīng)癥除潰瘍性結(jié)腸炎外，還有中重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎，等；2019年的全球銷售額為22.42億美元。

       除已上市的托法替布外，全球范圍作用靶點(diǎn)為JAK&適應(yīng)癥定位為IBD&已進(jìn)入到臨床不同階段的小分子抑制劑還有Filigotinib、Upadacinib等，見下圖。而圖中所述的JAK小分子抑制劑，最為值得關(guān)注的當(dāng)屬Filigotinib，目前已向EMA和FDA遞交了上市申請(qǐng)，開發(fā)公司為吉利德。

       圖3：臨床不同階段的的JAK抑制劑（IBD）
       （圖片源：https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2019.06.042）

       4 國(guó)內(nèi)藥物開發(fā)情況

       國(guó)內(nèi)藥企對(duì)于適應(yīng)癥“炎癥性腸病”、“潰瘍性結(jié)腸炎”、“克羅恩”的藥物開發(fā)：I期臨床品種有智康弘仁的WXSH0081、信達(dá)生物的IBI-112、；II期臨床品種有蘇州康乃德的CBP-307（靶點(diǎn)S1PR1）、中山康方生物的AK101（靶點(diǎn)IL23/IL12）、深圳健元醫(yī)藥的LH-025（靶點(diǎn)NF-κB）、天津和美生物的Hemay007（靶點(diǎn)TNF-α）。

       5 小結(jié)

       綜上，對(duì)炎癥性腸病情況進(jìn)行了簡(jiǎn)要的概述，而藥物進(jìn)展方面，單抗和托法替布方向的小分子JAK抑制劑，相對(duì)比較火熱?？上驳氖牵瑢?duì)于適應(yīng)癥“炎癥性腸病”、“潰瘍性結(jié)腸炎”、“克羅恩病”，國(guó)內(nèi)許多創(chuàng)新型藥企已經(jīng)開始布局品種；同時(shí)遺憾的是，在這些企業(yè)當(dāng)中，并未看到國(guó)內(nèi)大型制藥公司的影子。但綜合來看，該方向疾病的受重視程度已越來越高，治療手段也越來越多，治愈的前景相信會(huì)越來越清晰！
 

       參考：

       1. Surg Clin N Am 99 (2019) 1051–1062 https://doi.org/10.1016/j.suc.2019.08.001.

       2. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2019.06.042

       3. NATURE REvIEwS | DisEAsE PRimERs |https://doi.org/10.1038/ s41572-020-0156-2

       4. Pediatric Inflammatory Bowel Disease in Asia:Epidemiology and natural history。

       https://doi.org/10.1016/j.pedneo.2019.12.008

       5. 2015 WGO全球指南：炎癥性腸病

       6. 炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見

       7. 藥渡數(shù)據(jù)

       8. FDA官網(wǎng)