什么是“隨機(jī)雙盲對照”試驗？

       如果不是這場疫情，可能很多人一生都不會如此的關(guān)注藥物臨床進(jìn)展...我們對瑞德西韋、阿比多爾、羥氯喹等寄予厚望的同時，也見證了連花清瘟、血必凈所帶來的意想不到。然而，到底一個產(chǎn)品的臨床信息好不好，抑或其臨床前數(shù)據(jù)曾暴露出什么，我們到底應(yīng)該用怎樣的試驗方案去驗證？今天最常聽到見到的“隨機(jī)、雙盲、對照”試驗，很多人還是云里霧里，了解不夠透徹，有必要再客觀寫一次。

       隨機(jī)化原則

       Q1：什么是隨機(jī)化？為何要設(shè)置？

       隨機(jī)化，指每個受試對象以相同的概率分配到預(yù)先設(shè)定的幾個處理組中。隨機(jī)化是統(tǒng)計學(xué)推斷的理論基礎(chǔ)，它可以保證各處理組的受試對象在各種已知的或未知的特征方面相同或相近，即保證非處理因素均衡一致。此外，隨機(jī)化原則還可以避免研究者主觀因素對試驗分組的干擾。違背隨機(jī)化原則，會認(rèn)為的夸大或縮小組間的差別，給試驗結(jié)果帶來偏倚，這是用統(tǒng)計方法不能彌補(bǔ)的，得出的結(jié)論也必然是錯誤的。

       Q2：隨機(jī)試驗都有哪些類型？

       隨機(jī)化按分組的方法很多，普通的抽簽法、拋幣法或擲骰子法等是最簡單的隨機(jī)化方法。在新藥研究試驗中隨機(jī)化一般是通過隨機(jī)數(shù)實現(xiàn)的。獲得隨機(jī)數(shù)的方法一般有兩種，即隨機(jī)數(shù)字表和計算機(jī)的隨機(jī)數(shù)發(fā)生器。

       完全隨機(jī)分組法

       即將每個受試對象簡單的按隨機(jī)數(shù)字分配在各個試驗組。例如，將20只小鼠隨機(jī)分配到A組和B組。

       隨機(jī)化區(qū)組法

       完全隨機(jī)分組法雖然簡單易行，但有可能造成各試驗組間年齡、性別、病情輕重分布等因素不均衡。尤其是在樣本量不太大時，某些非處理因素可能對結(jié)果影響很大，則需要按非處理因素的水平進(jìn)行分層，使得每層內(nèi)受試對象的非處理因素回評非常接近或相同，并對每個層內(nèi)的研究對象按處理因素進(jìn)行隨機(jī)分組，這種方法稱為分層隨機(jī)化，層也成為了區(qū)組，故分層隨機(jī)化也成為了隨機(jī)區(qū)組。在大多數(shù)研究的隨機(jī)區(qū)組中，每個區(qū)組的觀察對象數(shù)是相等的，并成為區(qū)組大小。

       例如，為了保證試驗組和對照組動物的性別比例一致，需要分別對雄性和磁性動物進(jìn)行隨機(jī)分組。再如，在多中心臨床試驗中，應(yīng)保證每個中心的試驗組和對照組的病例數(shù)相等，所以受試者要按中心分層進(jìn)行隨機(jī)分組；如果患者的入組率不大，從開始試驗到所有病例入組完畢需要半年以上，就需要按區(qū)組隨機(jī)，使統(tǒng)一區(qū)組的對象入組時間非常接近并且試驗組和對照組的病例數(shù)相等，以抵消季節(jié)因素的影響，提高試驗組的均衡性。

       盲法原則

       Q1：什么是盲法？為何要設(shè)置？

       對于受試者所實施的處理因素，研究者包括資料分析者和（或）受試者并不知道，即為盲法。

       盲法，是避免來自研究者或受試者的主觀因素所導(dǎo)致的偏倚的最有效手段；對于憑主觀判斷有效性和安全性的計分指標(biāo)或半定量指標(biāo)（如病理學(xué)描述），原則上應(yīng)采用盲法。另外，對于試驗周期較長的試驗，常習(xí)慣性偏愛治療組動物（如膳食和照顧態(tài)度不均衡），長期積累可能會造成明顯效應(yīng)，采用盲法則可抵消這種影響。

       Q2：盲法試驗都有哪些類型？

       簡而言之，盲法可分為開放、單盲、雙盲，3大類。

       開放

       一種不設(shè)盲的實驗方法。參與試驗的所有人，包括受試對象、研究者、醫(yī)護(hù)工作者、檢查員、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計分析工作者都知道受試對象接受的是何種處理。在開放試驗中，由于所有人都知道盲底，故主觀因素的影響比較大，試驗結(jié)果的偏倚也相對較大。因此，只有在無法設(shè)盲的情況下才會進(jìn)行開發(fā)試驗。為了將偏倚盡可能的縮小，研究者也參與評價療效和安全性的醫(yī)護(hù)工作者最好不同，使參與評價的人員在評判過程中處于盲態(tài)。

       單盲

       一種規(guī)定受試對象不知道處理因素的試驗，而研究者、醫(yī)護(hù)工作者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計分析工作者可以知道盲底，即除了受試對象不知道接受何種處理，其他參與試驗的人員都知道。

       單盲消除了受試對象心理因素的主觀影響，能夠客觀的反映藥物的療效和安全性。在實際工作中，參與藥物療效和安全性評價的醫(yī)護(hù)工作者往往就是研究者本人，研究者能直接了解藥物的作用，但同時，也容易造成研究者對藥物作用產(chǎn)生主觀偏倚。因此，參與療效觀察和進(jìn)行統(tǒng)計分析的人員應(yīng)該持有客觀的態(tài)度。

       雙盲

       指試驗中受試對象、研究者、參與藥物療效和安全性評價的醫(yī)護(hù)工作者、監(jiān)察員、數(shù)據(jù)管理人員及統(tǒng)計分析人員都不知道治療分配程序，即不知道某一受試者接受那種處理。有些研究者為了獲得所預(yù)期的試驗結(jié)果而任意選擇或挑選病例，修改病例報告表，如果使用雙盲則能避免這種弊端，從而將偏倚降到最低。

       PS：更為深入的還有三盲，是指在雙盲的基礎(chǔ)上，對研究的資料收集者、分析者進(jìn)一步設(shè)盲，以最大程度上控制信息偏倚。

       對照原則

       Q1：什么是對照？為何要設(shè)置？

       對照，是指對受試對象不施加處理因素的狀態(tài)。設(shè)置對照組，是為受試新藥提供比較的參比值，這對結(jié)論起著至關(guān)重要的作用；只有設(shè)立了對照組，才能消除非處理因素對試驗結(jié)果的影響，把處理因素的效應(yīng)充分顯露出來，這是控制系統(tǒng)誤差的基本措施。

       例如，在臨床觀察中，患者的診斷必須準(zhǔn)確可靠，年齡、性別、病情、體質(zhì)等因素也應(yīng)力求一致。這樣非處理因素所引起的誤差就能得到相應(yīng)的減少或抵消，如果試驗組與對照組之間出現(xiàn)的試驗結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)差異，便可歸結(jié)為處理因素效應(yīng)間的差別。

       Q2：對照試驗都有哪些類型？

       空白對照

       指不給與任何處理的對照，可忽略安慰劑效應(yīng)，直接比較處理組和非處理組的客觀結(jié)果，也稱作無治療對照?？瞻讓φ罩饕糜谟^察試驗結(jié)果是否屬于正常狀態(tài)。

       例如，研究某生物制劑能否提高機(jī)體的免提能力，可篩選一批志愿者，隨機(jī)分成試驗與空白對照兩組，通過觀察測定某項反映機(jī)體免疫能力的指標(biāo)，比較兩組指標(biāo)的差異。

       溶劑、賦形劑對照或臨床安慰劑對照

       是指與受試藥物盡可能相似的無效制劑的比較。

       例如，試驗組動物注射藥物，對照組動物注射無藥理作用的溶劑或賦形劑；又如，研究某減肥藥物是否確實具有減肥作用時，可以用無減肥作用又對人體沒有危害的物質(zhì)如淀粉作為安慰劑進(jìn)行對照，然后對兩組的療效進(jìn)行比較。

       陽性對照

       采用已知的有效藥物作為對照。陽藥理性對照藥物必須是療效肯定、醫(yī)務(wù)界公認(rèn)、最有權(quán)威、藥典中收載的藥物。此外，陽性對照原則上應(yīng)選用已知的對所研究的適應(yīng)癥最為有效和安全的藥物。

       如果陽性對照藥物和受試藥物在外觀上有所差異，而且這種差異無法克服，為保證雙盲的原則常用雙模擬技巧，即在試驗準(zhǔn)備階段中，將受試藥物和陽性對照藥物都制作安慰劑，每位受試者都服用兩種藥物，其中一種為受試藥物，另一種為安慰劑。

       標(biāo)準(zhǔn)對照

       利用正常值、理論值、經(jīng)驗值或規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)值作為對照。

       例如，在研究某藥物的安全性時，可將服藥后的生理、生化指標(biāo)與正常值進(jìn)行比較。

       劑量-反應(yīng)對照

       將受試藥物設(shè)計成幾個劑量，受試者隨機(jī)分入各個劑量組，然后觀察結(jié)果，這就是劑量-反應(yīng)對照，主要用于研究劑量和療效或者不良反應(yīng)間的關(guān)系。

       劑量-反應(yīng)對照有助于回答給藥方案中采用的劑量是否合適，劑量過小或過大都會影響療效或產(chǎn)生不良發(fā)反應(yīng)。獲得最優(yōu)劑量常是劑量-反應(yīng)對照的目的之一。當(dāng)兩個劑量組的療效具有統(tǒng)計學(xué)差異時，應(yīng)選用療效較好的劑量，如果沒有用雞血差異，應(yīng)選用較低劑量。

       模型對照

       臨床前藥效學(xué)試驗中需要制備動物疾病模型。為證明模型的可靠性，需設(shè)置模型或手術(shù)對照組。

       例如，在進(jìn)行某降壓藥研究時，可以制備腎性高血壓動物模型，將成功的高血壓模型動物隨機(jī)分為模型對照組和治療組，治療一段時間后通過比較兩組的血壓差異來衡量受試藥物的療效。

       自身對照

       有些情況下，為了排除個體差異的影響可采用自身對照設(shè)計，這是一種在同一受試者的不同時間、不同部位或不同器官進(jìn)行對照的方法。

       一般情況下，組神對照笑出了個體差異的感染，可獲得較高的統(tǒng)計效率。例如受試對象服用降壓藥前后的血壓變化。

       歷史對照

       是使用研究者本人或他過去的研究結(jié)果與受試藥物進(jìn)行對照的比較，歷史對照要特別注意比較資料之間是否具有可比性。如果某種疾病（如癌癥）治療過程中的非處理因素（如生活條件、心理、一般藥物治療）不易影響其療效，且誤診率低，評價療效指標(biāo)（如生存率、病死率等）相當(dāng)穩(wěn)定，則可進(jìn)行歷史對照。

       小結(jié)

       在看過以上“隨機(jī)、雙盲、對照”試驗的基本原理和基本內(nèi)容后，再反過來看疫情至今，國內(nèi)外對品種的“客觀評價”，自然會有不同的滋味。不同的標(biāo)準(zhǔn)、不同的方法、不同的研究者，很容易給出不同的結(jié)論，然而，我們?nèi)绾蝸砻鎸λ^權(quán)威給出的結(jié)論，那就要看其結(jié)論來源的邏輯性是否清晰，是否使用了當(dāng)前科研工作最能接受的方案，以及權(quán)威結(jié)論的背后是否僅僅秉持著科學(xué)和倫理。
 

       參考：

       書籍《新藥研究與評價概論》. 李曉輝/杜冠華

       NMPA《藥品注冊管理辦法》

       CDE《新藥臨床前毒理藥理學(xué)研究指導(dǎo)原則》

       FDA-and-Clinical-Drug-Trials--A-Short-History

       “NATURAL HISTORY” CLINICAL TRIALS: AN ENDURING CONTRIBUTION TO MODERN MEDICAL PRACTICE. https://sci-hub.se/10.1016/s0065-3233(01)56001-5

       https://www.nndb.com/

       https://www.britannica.com