創(chuàng)新為王？——醫(yī)藥股韭菜成長(zhǎng)記

       4月底是年報(bào)披露的高峰時(shí)段，筆者翻閱了十余份制藥企業(yè)的年報(bào)，最頻繁的詞莫過(guò)于“創(chuàng)新”。

       不可否認(rèn)，在醫(yī)藥行業(yè)中，創(chuàng)新是永遠(yuǎn)的核心命題。每每談及創(chuàng)新，投資者們總是生動(dòng)地描述恒瑞制藥、貝達(dá)藥業(yè)等創(chuàng)新龍頭十幾倍、幾十倍的回報(bào)率，并瘋狂追逐。在這種唯創(chuàng)新至上的風(fēng)氣下，制藥企業(yè)也學(xué)聰明了，在年報(bào)中頻頻披露企業(yè)的創(chuàng)新動(dòng)態(tài)。但是，在這些所謂“創(chuàng)新引領(lǐng)”的制藥企業(yè)中，不乏渾水摸魚、濫竽充數(shù)之輩，瘋狂收割韭菜。今天，通過(guò)梳理醫(yī)藥創(chuàng)新投資的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，提醒您注意投資陷阱。

醫(yī)藥創(chuàng)新是典型的“三高一長(zhǎng)”

       對(duì)醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新能力的分析基于對(duì)醫(yī)藥研發(fā)流程的深度理解，醫(yī)藥研發(fā)的流程通常包括：立項(xiàng)——新藥發(fā)現(xiàn)——臨床前研究——臨床研究——批準(zhǔn)上市——臨床四期。一個(gè)新藥的誕生通常需要經(jīng)歷10-15年的時(shí)間，平均成本高達(dá)26億美元，并伴隨極高的失敗風(fēng)險(xiǎn)，這是醫(yī)藥投資中首先需要仔細(xì)判斷的問(wèn)題。

圖 1 藥品研發(fā)各環(huán)節(jié)成功率與平均時(shí)間

       立項(xiàng)

       立項(xiàng)是指在進(jìn)行新藥研發(fā)前，對(duì)項(xiàng)目的可行性調(diào)研和分析，特別是對(duì)藥品上市后市場(chǎng)變化的預(yù)測(cè)。在立項(xiàng)中，需要考慮市場(chǎng)、技術(shù)、資金、銷售模式、適應(yīng)人群等問(wèn)題。例如思考產(chǎn)品是否具備更好的療效、更低的毒副作用、更佳的患者依從性等問(wèn)題。立項(xiàng)最大的風(fēng)險(xiǎn)在于，錯(cuò)誤的選題常造成資金、人才的嚴(yán)重浪費(fèi)，甚至企業(yè)的破產(chǎn)。

       新藥發(fā)現(xiàn)

       新藥發(fā)現(xiàn)包括四個(gè)步驟，即藥物靶點(diǎn)的確定、檢測(cè)模型的確定、先導(dǎo)化合物的確定和優(yōu)化、候選藥物的確定。在新藥發(fā)現(xiàn)中，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)常見(jiàn)的做法是選定國(guó)外已有的靶點(diǎn)，利用計(jì)算機(jī)模擬篩選獲得先導(dǎo)化合物，利用蛋白質(zhì)工程改造等技術(shù)優(yōu)化先導(dǎo)化合物，最終篩選得到候選藥物。這種fast follow模式在當(dāng)前國(guó)情下仍是最適宜的模式，新靶點(diǎn)的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高，投入過(guò)大，需警惕。

表1 新藥發(fā)現(xiàn)的核心環(huán)節(jié)

       臨床前研究

       臨床前研究是指藥物進(jìn)入臨床研究前進(jìn)行的化學(xué)合成和天然產(chǎn)物提純研究。研究主要包括確定藥品名稱和命名依據(jù)；原料藥工藝研究、制劑工藝研究和確定化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的試驗(yàn)等；藥理試驗(yàn)、**試驗(yàn)、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)（體內(nèi)吸收、代謝、排泄）等。藥物安全性評(píng)價(jià)（DSE）是臨床前研究重要的一環(huán)，即利用試驗(yàn)動(dòng)物，觀察和測(cè)定藥物對(duì)機(jī)體的損害和影響程度。

表2 臨床前試驗(yàn)的主要任務(wù)

       臨床研究

       臨床試驗(yàn)通常包括四個(gè)階段：1期（安全性預(yù)測(cè)）——2期（有效性試驗(yàn)）——3期（較大范圍的臨床研究）——4期（廣泛的安全性、有效性考察）。前三期處于藥物臨床研究階段，四期為藥品上市后的監(jiān)控。（各階段研發(fā)成功率見(jiàn)圖1）

       1期臨床為首次人體試驗(yàn)，摸索健康人體對(duì)藥物耐受性、劑量、藥代動(dòng)力學(xué)的臨床研究。受試者用藥的劑量逐漸爬坡，直到不能耐受的藥物劑量則為最大耐受劑量，同時(shí)醫(yī)生密切記錄受試者的血藥濃度、排泄反應(yīng)和副作用等情況。

       2期臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)在于初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)適應(yīng)癥患者的有效性和安全性，通常應(yīng)用安慰劑或已上市藥品作為對(duì)照進(jìn)行評(píng)價(jià)。2期臨床試驗(yàn)作為承上啟下的階段，需要解決的核心問(wèn)題在于確定新藥作用于目標(biāo)患者的最大和最小有效劑量范圍，為3期臨床提供參考。作為驗(yàn)證藥物是否有效的關(guān)鍵步驟，2期臨床失敗率最高，是判斷藥物能否上市的重要環(huán)節(jié)。著名的重慶啤酒乙肝**事件便是倒在了臨床二期。

       3期臨床試驗(yàn)在1、2期的基礎(chǔ)上，將試驗(yàn)藥物、安慰劑或上市藥物用于更大范圍的病人身上，進(jìn)行擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。通過(guò)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲實(shí)驗(yàn)（RCT），驗(yàn)證新藥在特定目標(biāo)人群中的有效性和安全性。由于3期臨床受試患者范圍大，更容易確定不同患者人群的劑量方案，觀察較不常見(jiàn)或遲發(fā)的不良反應(yīng)。

       4期臨床試驗(yàn)是在藥品上市后，在廣泛使用條件下觀察藥品療效和不良反應(yīng)，也可幫助企業(yè)改進(jìn)給藥劑量，發(fā)現(xiàn)新的適應(yīng)癥等。

表3 四期臨床試驗(yàn)的目的、方法、入組人數(shù)等

考量研發(fā)投入與研發(fā)投入占比

       除了研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)，“創(chuàng)新”的泛濫亦給投資帶來(lái)了不少難題。在國(guó)家創(chuàng)新戰(zhàn)略的驅(qū)動(dòng)下，凡是制藥企業(yè)，均會(huì)將創(chuàng)新掛在嘴邊，甚至常常提及原始創(chuàng)新，表現(xiàn)為替尼爆炸，PD-1泛濫。可是，這其中的“水分”值得考究。

       在投資中，可從兩條Golden rule判斷企業(yè)的創(chuàng)新實(shí)力，一是研發(fā)費(fèi)用/營(yíng)業(yè)收入的比例超過(guò)3%，二是年研發(fā)投入超過(guò)5億元，二者缺一不可。否則研發(fā)難以為繼，或者研發(fā)出一些水平低下、專利保護(hù)期短的藥品，對(duì)企業(yè)利潤(rùn)貢獻(xiàn)極其有限。更值得注意的是，創(chuàng)新很多時(shí)候不過(guò)是行業(yè)媒體不專業(yè)和不嚴(yán)肅的觀點(diǎn)，我國(guó)制藥行業(yè)尚不具備全面原始創(chuàng)新的實(shí)力和能力。

關(guān)注企業(yè)研發(fā)和營(yíng)銷體系

       最后，對(duì)于藥企而言，絕不是為了創(chuàng)新而創(chuàng)新，企業(yè)創(chuàng)新的核心目的在于追逐利潤(rùn)。時(shí)刻銘記制藥企業(yè)家的首要身份是商人，其次才是科學(xué)家。因此，創(chuàng)新不能僅盯著研發(fā)，更應(yīng)當(dāng)從市場(chǎng)的角度看待產(chǎn)品。在企業(yè)短、中、長(zhǎng)期優(yōu)勢(shì)的分析中，醫(yī)藥企業(yè)的短期優(yōu)勢(shì)看現(xiàn)有產(chǎn)品線，中期競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)取決于研發(fā)管線，長(zhǎng)期競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)一定落在研發(fā)和營(yíng)銷體系上。

       2019年，在國(guó)產(chǎn)PD-1之爭(zhēng)中，盡管恒瑞的卡瑞利珠單抗6月才步入戰(zhàn)場(chǎng)，卻在半年的時(shí)間內(nèi)斬獲10億元的銷售額，與2018年底上市的信迪利單抗不分伯仲（兩者適應(yīng)癥均為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤），這與其背后強(qiáng)大的營(yíng)銷體系密不可分。

       在研發(fā)體系和營(yíng)銷體系的構(gòu)建上，“7+2+1”的資源分配路徑是較為恰當(dāng)?shù)?。即企業(yè)將七成的資源聚焦于主營(yíng)藥品的研發(fā)上，包括新適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)、長(zhǎng)效制劑的開(kāi)發(fā)、口服劑型的開(kāi)發(fā)等，進(jìn)一步提升企業(yè)的營(yíng)業(yè)收入。兩成的資源用于技術(shù)相對(duì)成熟的創(chuàng)新藥品破局，如fast follow成熟靶點(diǎn)藥品，利用已有成熟的技術(shù)平臺(tái)拓寬企業(yè)護(hù)城河等；一成的資源用于核心技術(shù)的開(kāi)發(fā)，如探索新靶點(diǎn)等難度較高的領(lǐng)域。這種資源的分配是一種著眼當(dāng)下并兼顧未來(lái)的做法，不但有利于企業(yè)形成良好的中期財(cái)務(wù)指標(biāo)，而且對(duì)提升未來(lái)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力大有裨益。

       隨著人口老齡化和慢病發(fā)病率的提升，醫(yī)藥行業(yè)前景廣闊。但醫(yī)藥投資門檻較高，學(xué)習(xí)是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程，難以一蹴而就。唯有日拱一卒，精益求精，摸索醫(yī)藥投資的奧妙。
 

       數(shù)據(jù)來(lái)源：

       1.Clinical Development Success Rates 2006-2015. BIO, Biomedtracker &Ambion.

       2.MIT study finds that 14% of trials see approvals—higher than first thought.