宮頸癌早篩領(lǐng)域 HPV和AI等創(chuàng)新檢測企業(yè)如何搶占這一市場？

       宮頸癌是婦科常見惡性腫瘤。原位癌高發(fā)年齡為30至35歲，浸潤癌為45至55歲，且近年來發(fā)病呈現(xiàn)年輕化的趨勢。

       WHO ICO 2019年的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，宮頸癌全球新發(fā)病例近57萬，死亡病例約31萬，是15至44歲女性中僅次于乳腺癌的第二大惡性腫瘤。我國宮頸癌現(xiàn)狀同樣值得重點關(guān)注。2019年1月，國家癌癥中心發(fā)布了最新一期全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)報告。報告顯示，2015年宮頸癌發(fā)病率為6.25%，在女性惡性腫瘤中排在第6位。

       好在宮頸癌病因明確，是一種能夠早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防的癌癥。世界衛(wèi)生組織和國際癌癥研究中心已經(jīng)確認高危型HPV（人乳頭瘤病毒）持續(xù)感染與宮頸癌密切相關(guān)，并且，從普通宮頸炎癥發(fā)展至浸潤期需要經(jīng)歷10至20年的時間，這為宮頸癌早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)提供了有利時機。

       據(jù)了解，Ⅰ期（宮頸癌局限在子宮）患者存活率高達80%-90%，Ⅱ期（腫瘤超越子宮，但未到達陰道下1/3或未達骨盆壁）存活率達60%-70%。發(fā)展到浸潤期之后，生存率僅為10%。國家癌癥中心2018年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，90%的宮頸癌患者確診時已經(jīng)發(fā)展成浸潤癌，生存率大大降低，預(yù)后也較差。因此，推廣宮頸癌早篩是有效預(yù)防和逆轉(zhuǎn)宮頸癌的重要途徑。

       2019年，世界衛(wèi)生組織發(fā)布《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略草案（2020-2030）》，呼吁在2030年實現(xiàn)70%的35-45歲婦女接受精準篩查、90%宮頸病變患者接受治療和護理。要實現(xiàn)這一目標，離不開宮頸癌篩查技術(shù)的進步。

       大量新技術(shù)（人工智能細胞學(xué)篩查、HPV檢測）的誕生，進一步提高了宮頸癌早篩的準確性和簡便性，為大力推動宮頸癌早篩方法廣泛普及，降低宮頸癌發(fā)病率和死亡率提供了有利支撐。本文主要介紹人工智能細胞學(xué)、HPV檢測技術(shù)，并對相關(guān)企業(yè)和產(chǎn)品進行了梳理。

       傳統(tǒng)宮頸癌早篩手段存在諸多不足

       傳統(tǒng)的宮頸癌早篩手段包括肉眼觀察、巴氏涂片法（Pap Test）、宮頸薄層液基細胞學(xué)檢測（TCT）。

       肉眼觀察包括宮頸醋酸白染色（VLA）和宮頸盧戈氏碘染色（VILI）兩種方法。VLA是指將3%-5%濃度的醋酸溶液涂抹于宮頸表面，一分鐘后在100瓦的白熾燈光下肉眼觀察宮頸的變化，若鱗狀上皮呈粉紅色，柱狀上皮呈紅色，則為正常，若發(fā)生醋白反應(yīng)（經(jīng)醋酸染色后呈白色），則表示宮頸存在病變，需進一步檢查。

       VILI是指將Lugols液涂抹在子宮頸表面使其染色，然后用肉眼觀察宮頸著色情況。若宮頸上皮呈棕褐色或黑色為正常，若呈芥末黃或桔黃色，則表示宮頸存在病變，需進一步檢查。

       VIA和VILI操作簡便、費用低廉，但靈敏度和特異性低，只適合用于粗篩。

       巴氏涂片法是指通過陰道窺器刮取宮頸脫落細胞，放在顯微鏡下觀察細胞是否異常。巴氏涂片法價格低廉，便于普查，自1941年問世以來，被廣泛用于宮頸癌篩查，為降低宮頸癌發(fā)病率和死亡率做出了重要貢獻。

       巴氏涂片法對宮頸的高度病變和宮頸癌特異性較高，但靈敏度低，存在較高的假陰性率，限制了其在臨床上的進一步應(yīng)用和發(fā)展。

       TCT和巴氏涂片法都是針對宮頸脫落細胞進行細胞學(xué)檢查。TCT是指將涂片送至檢測中心，經(jīng)過離心、制片、染色等步驟，獲得優(yōu)質(zhì)、清晰的圖片，宮頸異常細胞檢出率高達95%，能有效提高篩查準確率，降低漏診率。TCT彌補了巴氏涂片法的諸多不足，已經(jīng)成為目前主流的宮頸癌篩查手段。

       不過，雖說TCT篩出率較高，成本也比較低廉，但其涉及多個人工操作流程，需要專業(yè)的病理醫(yī)生操作。并且，TCT檢測對病理醫(yī)生的專業(yè)水平依賴程度高，若醫(yī)生經(jīng)驗不足容易導(dǎo)致誤診和漏診。

       遺憾的是，目前我國擁有執(zhí)照的病理醫(yī)生不足兩萬人，按照國家衛(wèi)健委每100張病床配備1至2名病理科醫(yī)師的配置要求計算，病理醫(yī)生缺口超過9萬人。并且，培養(yǎng)一名合格的病理醫(yī)生成本非常高。臨床醫(yī)學(xué)本科畢業(yè)之后需要進行住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)，獲得從業(yè)病理醫(yī)師的資格，之后再經(jīng)過大型醫(yī)院病理科10年左右的臨床病理診斷實踐，才能成為獨當一面的病理醫(yī)生。

       由于需要進行宮頸癌篩查的人數(shù)和病理醫(yī)生數(shù)量嚴重不匹配，遠遠不能滿足TCT檢查的要求，倒逼企業(yè)開發(fā)新技術(shù)和新方法。人工智能+云平臺細胞學(xué)篩查和HPV檢測的問世讓宮頸癌篩查大大降低了對病理醫(yī)生的依賴，促進宮頸癌早篩普及并下沉至基層。

宮頸癌篩查手段優(yōu)缺點對比

       與其它癌種相比，宮頸癌早篩在我國已經(jīng)較為普及，各大體檢中心均推出了宮頸癌篩查套餐。美年大健康推出的女性兩癌套餐采用TCT檢查和HPV-DNA檢查兩種方式。愛康國賓的宮頸癌篩查項目應(yīng)用TCT檢測和HPV檢測技術(shù)。慈銘體檢則采用的是TCT檢測技術(shù)。

       單是從體檢中心推出的宮頸癌篩查項目就可看出，我國宮頸癌篩查項目較為普及，且對于HPV檢測技術(shù)的接受度和采納率也較高。

       從篩查覆蓋率來看，宮頸癌也是各個癌種中早篩覆蓋率較高的癌種。2019年，在第十七屆全國子宮頸癌協(xié)作組工作會議上，國家衛(wèi)健委婦幼健康司副司長宋莉介紹稱，從2009到 2017 年，中國農(nóng)村婦女宮頸癌共篩查7398.5萬人。開展免費篩查項目的縣區(qū)市從2009年的221個，增加至2017年的2200余個縣，加上從2017年開始各省級財政支持開展的貧困婦女兩癌篩查全覆蓋項目，覆蓋全國了54.1%的縣區(qū)市，篩查婦女人次已經(jīng)突破1億人。從數(shù)據(jù)上看，農(nóng)村婦女的“兩癌”篩查項目中，宮頸癌及癌前病變的檢出率、隨訪率、治療率呈總體上升的態(tài)勢。

       大力推廣宮頸癌免費篩查，基層是政策關(guān)注重點

       “兩癌”篩查工作最早啟動于2009年，衛(wèi)生部和全國婦聯(lián)開始利用中央財政專項補助經(jīng)費，在全國范圍內(nèi)（221個縣區(qū)）實施農(nóng)村婦女“兩癌”檢查項目；2011年7月，《中國婦女發(fā)展綱要（2011-2020年）》指出，要加大專項資金投入，要擴大“兩癌”檢查覆蓋范圍，宮頸癌篩查覆蓋率要達到80%；《健康中國行動（2019-2022年）》指出， 到2022年，農(nóng)村適齡婦女“兩癌”篩查縣區(qū)覆蓋率達到80%。

       政策層面的大力支持為普及宮頸癌篩查，為行業(yè)發(fā)展帶來了利好條件。河南省2019年完成宮頸癌免費篩查144.85萬人，湖北省2017-2019年對120萬人完成人工智能宮頸癌篩查。隨著宮頸癌篩查的覆蓋人數(shù)不斷增加，市場對于宮頸癌早篩產(chǎn)品的需求也隨之增加，市場迅速擴大。

       由于生活環(huán)境、經(jīng)濟條件、醫(yī)療衛(wèi)生和人們認知水平的限制，農(nóng)村地區(qū)一直是普及和推廣宮頸癌篩查的“死角”。政府一直堅持為農(nóng)村適齡婦女免費進行宮頸癌篩查，通過提高農(nóng)村婦女篩查率降低我國宮頸癌發(fā)病率和死亡率。

       人工智能細胞學(xué)檢測、HPV檢測提高篩查效率和準確率

       廣證恒生估算，我國宮頸癌早篩市場規(guī)模為345億元。面對數(shù)百億的市場規(guī)模，各家企業(yè)開始爭奪宮頸癌早篩市場。

       動脈網(wǎng)對布局宮頸癌早篩市場的創(chuàng)新企業(yè)進行了整理，將其分為了三類，分別是人工智能細胞學(xué)檢測解決方案研發(fā)企業(yè)、HPV檢測技術(shù)研發(fā)企業(yè)以及居家早篩產(chǎn)品研發(fā)企業(yè)。從三種類型企業(yè)的數(shù)量來看，人工智能細胞學(xué)篩查和HPV檢測企業(yè)數(shù)量較多，開發(fā)居家宮頸癌篩查產(chǎn)品的企業(yè)較少。居家篩查是節(jié)省醫(yī)療衛(wèi)生資源、提高篩查可及性的重要手段，未來這一類型的企業(yè)會逐漸增多。

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       HPV檢測可直接檢測出是否感染高危型HPV，敏感性高

       巴氏涂片法和TCT等細胞學(xué)檢測手段主要檢測宮頸處的異常細胞，HPV檢測則是檢測宮頸是否存在HPV感染。研究顯示，90%以上的宮頸癌伴有高危型HPV感染。

       目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的HPV有100多種型別，可分為低危型和高危型。低危型會導(dǎo)致尖銳濕疣等病變，高危型則會導(dǎo)致宮頸癌及宮頸上皮內(nèi)高度病變（CIN2/3）。常見的高危型包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68等型別，HPV檢測就是通過檢測高危型HPV進行宮頸癌篩查。

       研發(fā)HPV檢測試劑盒技術(shù)門檻并不高，所以這一賽道上的企業(yè)比較多。各家企業(yè)用的技術(shù)包括熒光PCR法、雜交捕獲法、導(dǎo)流雜交法、流式熒光雜交法等。

       從表中可以看出，大部分企業(yè)采用的是熒光PCR法。熒光PCR法是采用針對某個HPV基因型特異引物及探針擴增病毒DNA序列，該方法技術(shù)門檻較低，可檢測14種高危型HPV病毒，靈敏度和特異性較高。

       HPV檢測能夠直接檢測出女性是否存在高危型HPV感染，檢出率高。并且，HPV檢測結(jié)果比較容易解讀，可一定程度上降低對病理醫(yī)生的要求，緩解病理醫(yī)生缺乏的痛點。

       但目前，HPV檢測的局限性在于只能檢測特定的幾種HPV，無法檢測超出檢測范圍以外的HPV，容易造成漏檢。因此，接下來各家企業(yè)需要使用更多創(chuàng)新技術(shù)，提高HPV分型檢測試劑盒的檢測范圍、準確性及穩(wěn)定性。

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       人工智能細胞學(xué)檢測，提高病理醫(yī)生工作效率

       傳統(tǒng)TCT診斷具有篩出率高、價格低廉的優(yōu)勢，但涉及多個人工操作流程，需要專業(yè)的病理醫(yī)生操作，對病理醫(yī)生的專業(yè)水平依賴程度高，若醫(yī)生經(jīng)驗不足容易導(dǎo)致誤診和漏診。由于我國病理醫(yī)生缺乏，阻礙了TCT檢測大范圍普及。

       人工智能是病理醫(yī)生缺乏難題的突破口，蘭丁高科已經(jīng)完成人工智能+云診斷細胞檢測技術(shù)的研發(fā)并成功大規(guī)模應(yīng)用。該技術(shù)具有智能化、自動化、標準化特點，通過將計算機視覺、人工智能、大數(shù)據(jù)、顯微成像、機器人控制、物聯(lián)網(wǎng)和5G等技術(shù)相融合，并對多年積累的數(shù)百萬例細胞病理大數(shù)據(jù)進行深度挖掘，研發(fā)出適合我國大規(guī)模人群癌癥篩查的細胞病理人工智能診斷全套技術(shù)。

       目前，各家的技術(shù)方案都是先是對樣本進行取材、制片，再由設(shè)備對樣本中的細胞掃描出來，上傳診斷系統(tǒng)，然后由電腦系統(tǒng)進行自動閱片，進行智能化診斷，給出初步報告，最后由病理醫(yī)生審閱。

       傳統(tǒng)的TCT檢測流程為“染色制片—病理醫(yī)生診斷—診斷報告”，人工智能細胞檢測技術(shù)的流程為“染色制片—AI 判讀—病理醫(yī)生復(fù)核—診斷報告”，多了AI判讀步驟，可提高檢測準確性和工作效率，降低對病理醫(yī)生的依賴，緩解基層地區(qū)病理醫(yī)生不足的問題，促進宮頸癌早篩向基層普及。

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       創(chuàng)新應(yīng)用場景，開發(fā)宮頸癌居家篩查產(chǎn)品

       目前，市面上的大部分宮頸癌早篩產(chǎn)品都需要在醫(yī)院或體檢中心，在專業(yè)人士的指導(dǎo)下完成取樣。在醫(yī)院進行宮頸癌篩查需要用專業(yè)的擴陰器將采樣耗材放入女性陰道宮頸內(nèi)，女性體驗感差，導(dǎo)致篩查依從性低。

       因此，除了在技術(shù)層面上進行創(chuàng)新外，也有公司正在應(yīng)用場景層面進行創(chuàng)新，力圖開發(fā)出宮頸癌居家篩查產(chǎn)品，讓取樣操作更簡單，保護女性隱私，提高篩查依從性。

       在這一賽道，諾輝健康已經(jīng)研發(fā)出基于尿液的HPV檢測產(chǎn)品。該產(chǎn)品通過檢測宮頸脫落細胞中的基因異常表達，幫助患者發(fā)現(xiàn)宮頸癌前病變和早期癌變，，可居家完成取樣，再將樣本寄送至檢測中心。

       另外，華大基因和之江生物也已經(jīng)推出自取樣HPV分型檢測產(chǎn)品。華大基因通過自取樣技術(shù)，讓用戶足不出戶就可在家檢測，5分鐘左右即可完成采樣，寄回樣本后5天內(nèi)即可在手機上查結(jié)果，大大地增加了篩查的便捷性，使之覆蓋更廣泛的人群，使醫(yī)療資源匱乏地區(qū)開展篩查成為可能。

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       多元化、個體化篩查策略更適合當前中國國情

       總的來說，TCT檢測、HPV檢測等單一的宮頸癌篩查手段各有優(yōu)缺點，由于中國區(qū)域發(fā)展不平衡、城鄉(xiāng)發(fā)展不平衡，因此，針對各個人群的實際情況制定多元化、個體化篩查策略是當前中國國情下比較合適的解決方案。

       例如，針對經(jīng)濟能力較強的人群，可采取TCT檢測和單價較高的HPV檢測聯(lián)合篩查的策略；針對基層地區(qū)，可采取人工智能細胞學(xué)檢測分析；對于偏遠地區(qū)、貧困地區(qū)以及極度缺乏病理醫(yī)生的地區(qū)，可以采取VIA和VILI進行粗篩，再將疑似患者送至上級醫(yī)療機構(gòu)確診；對于經(jīng)濟能力較強并注重隱私和操作簡便性的人群來說，居家早篩產(chǎn)品是比較好的選擇。

       新興技術(shù)企業(yè)、老牌企業(yè)均在布局宮頸癌早篩領(lǐng)域

       動脈網(wǎng)對宮頸癌早篩產(chǎn)品研發(fā)企業(yè)的最新一輪融資進行了整理。

       從融資輪次來看，布局宮頸癌早篩市場的既有新興技術(shù)企業(yè)，也有老牌體外診斷頭部企業(yè)。大部分新興技術(shù)企業(yè)尚未上市，未來還有較大的成長空間。老牌體外診斷企業(yè)，如華大基因、達安基因、迪安診斷均已經(jīng)上市，進入了成熟期。

       從融資金額來看，華大基因、之江生物、透景生命等頭部企業(yè)已經(jīng)獲得了上億元融資，屢受資本市場看好。不少企業(yè)A輪和B輪融資均為數(shù)千萬元。完成超億元人民幣融資的企業(yè)共有6家，分別是華大基因、諾輝健康、迪安診斷、達安基因、透景生命、華銀健康、金域醫(yī)學(xué)。

       海外企業(yè)引領(lǐng)宮頸癌早篩技術(shù)發(fā)展

       國外發(fā)達國家宮頸癌早篩市場已經(jīng)發(fā)展得比較成熟，宮頸癌覆蓋率高，這其中離不開海外宮頸癌早篩領(lǐng)域的創(chuàng)新企業(yè)，通過研發(fā)新技術(shù)、新產(chǎn)品降低宮頸癌發(fā)病率和死亡率。動脈網(wǎng)對一批海外的宮頸癌早篩企業(yè)進行了整理。

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       Hologic：可同時提供液基薄層細胞學(xué)檢測TCT與最新一代E6E7 mRNA HPV檢測

       Hologic（豪洛捷）成立于1985年，總部位于美國馬薩諸塞州波士頓市，是美國一家開發(fā)、生產(chǎn)和銷售診斷產(chǎn)品、醫(yī)療成像系統(tǒng)以及婦女外科檢查產(chǎn)品的創(chuàng)新型醫(yī)療技術(shù)公司。2019年，豪洛捷公司實現(xiàn)收入33.67億美元，利潤增長強勁。

       Hologic是目前全球唯一可同時提供液基薄層細胞學(xué)檢測TCT與最新一代E6E7 mRNA HPV檢測的企業(yè)。旗下產(chǎn)品Aptima® HPV檢測有效降低了傳統(tǒng)方法學(xué)中過高的假陽性率，已經(jīng)獲得FDA認證。

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       Roche：全自動 HPV 樣本制備和檢測

       Roch總部位于瑞士巴塞爾，在制藥和體外診斷領(lǐng)域世界，致力于兩大核心業(yè)務(wù)——藥品和診斷，提供從早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)防、診斷到治療的創(chuàng)新產(chǎn)品與服務(wù)，從而提高了人類的健康水準和生活質(zhì)量。

       Roch推出了Cobas®4800 全自動 HPV 樣本制備和檢測，該產(chǎn)品是 FDA 批準并用于宮頸癌一線初篩的檢測技術(shù)，采用全自動樣品制備與實時聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）、擴增和檢測技術(shù)，提供HPV16型、18型和其他12個高風(fēng)險HPV亞型匯總的結(jié)果。除了檢測HPV病毒之外，也檢測β-球蛋白，作為內(nèi)部質(zhì)控并確定樣本是否含有抑制擴增的因素。