“藥品非臨床實驗管理規(guī)范（GLP）”的發(fā)展歷程

       藥品，是人類保護自身對抗外界的重要武器結(jié)晶；在其研究過程中，細(xì)化了眾多學(xué)科領(lǐng)域及其系統(tǒng)工程。因藥品安全問題而產(chǎn)生的藥害事件，歷史上眾多，同時也催生了眾多評價體系的誕生。今天我們要聊的這個話題~GLP，即是這一過程而催生的重要評價系統(tǒng)，且當(dāng)下已成為藥品臨床前重要的質(zhì)量評價體系。

       1、藥品非臨床實驗管理規(guī)范（GLP）/簡介

       藥品非臨床實驗管理規(guī)范(GoodLaboratory Practice，GLP)，是為了保證新藥臨床前研究安全性試驗資料的優(yōu)質(zhì)、真實、完整和可靠，且針對藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)制定的基本要求；旨在規(guī)范新藥非臨床安全性研究的規(guī)范性、科學(xué)性與可重復(fù)性。

       新藥臨床前安全性評價對新藥能否進入臨床研究、預(yù)測臨床研究的風(fēng)險程度和最終評價其開發(fā)價值起著舉足輕重的作用，而一個高質(zhì)量的安全性評價工作必須遵循GLP，這已是各國主管部門和新藥研究單位的共識。

       GLP的實施旨在規(guī)范藥品安全性研究的全過程，包括試驗設(shè)計、給藥、觀察、檢測、記錄、報告等，以確保試驗結(jié)果能夠客觀、真實、全面地反映受試物的安全性特征。在缺乏科學(xué)性與規(guī)范性的基礎(chǔ)上所產(chǎn)生的試驗資料，將會直接影響審評員的分析、判斷與綜合評價，這種情況下對藥品安全性進行技術(shù)審評時會存在許多問題，將會影響評價的科學(xué)性；換言之，技術(shù)審評人員只有面對規(guī)范、真實、完整的研究資料，才能在審評過程中排除諸多的干擾因素或不確定性因素，集中精力關(guān)注主要問題或更深層次問題，從而對審評對象做出更科學(xué)、合理的評價，也最終保證藥品的安全、有效和質(zhì)量可控性。

圖1：GLP實驗室的質(zhì)量結(jié)構(gòu)

圖片來源于FDA官網(wǎng)

       2 、“反應(yīng)停”推動GLP快速發(fā)展！

       在藥物毒理學(xué)發(fā)展歷史上，“反應(yīng)停”的悲劇無疑是促動人類對藥物安全評價沉重的反思的重要事件...

       1959年，西德兒科醫(yī)生Weidenbaeh首先報告了一例女嬰的罕見畸形，這個畸形嬰兒沒有臂和腿、手和腳直接連在身體上，很像海豹的肢體，故稱為“海豹肢畸形兒”及“海豹胎”。醫(yī)學(xué)研究表明，“海豹胎”的病因是婦女在懷孕初期服用“反應(yīng)停”(沙立度胺)所致。反應(yīng)停于1953年首先由西德一家制藥公司合成，用于治療早孕期間的孕吐反應(yīng)有很好的止吐作用，對孕婦未見明顯毒副作用，相繼在51個國家獲準(zhǔn)銷售。

       從1956年反應(yīng)停進入市場至1962年撤藥，全世界30多個國家和地區(qū)共報告了“海豹胎”1萬余例，各個國家畸形兒的發(fā)生率與同期反應(yīng)停的銷售量呈正相關(guān)，如在西德就引起至少6000例畸胎，英國出生了5500個這樣的畸胎，日本約1000余例。反應(yīng)停是第一個被明確為人類致畸的藥物，此后全世界進行了大規(guī)模的藥物致畸的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了不少藥物有不同程度的致畸作用回。

       事實上藥物致畸實驗并不是很復(fù)雜的實驗方法，在當(dāng)時的醫(yī)學(xué)條件下完全可以開展這類實驗，而只有美國由于官方采取了謹(jǐn)慎態(tài)度，沒有引進這種藥，因此，除自己從國外帶人服用者造成數(shù)例畸胎外，基本沒有發(fā)生這種病例。

       3 、美國FDA開展GLP及全球主要國家的鋪開

       繼反應(yīng)停事件后：20世紀(jì)70年代，美國FDA工作人員在審評一家大型制藥公司為支持兩個新藥申請而提交的安全性研究報告時，發(fā)現(xiàn)報告中的數(shù)據(jù)前后不一致，而且有實驗作弊的跡象，于是FDA對所管轄產(chǎn)品的安全性研究報告的可靠性產(chǎn)生強烈懷疑，從而對全國研究機構(gòu)展開調(diào)查。調(diào)查結(jié)果顯示，盡管也存在故意隱瞞對產(chǎn)品不利的實驗結(jié)論的情況，但廣泛存在于各個企業(yè)、研究機構(gòu)、學(xué)校中的更嚴(yán)重問題是安全性實驗設(shè)計、進行和報告過程中存在的缺陷，從而導(dǎo)致報告的可信性嚴(yán)重降低。

圖3：FDA不良事件~主要調(diào)查員向機構(gòu)審查委員會（IRB）評估報告要求

圖片來源于參考資料3

       針對這類情況，F(xiàn)DA于1976年頒布了GLP法規(guī)，規(guī)定對于此后不符合GLP標(biāo)準(zhǔn)的實驗室出具的藥物非臨床安全性研究資料不予承認(rèn)。此項法規(guī)標(biāo)志著現(xiàn)代GLP的出現(xiàn)，通過強化非臨床安全研究的質(zhì)量管理，大大提高了藥物在上臨床實驗前的安全性評估質(zhì)量。在美國的帶動下，英國、日本、法國、瑞典等國家也先后發(fā)布了本國的GLP，GLP也逐漸成為了國際上通行的確保藥品非臨床安全研究質(zhì)量的規(guī)范。

圖4：FDA與臨床實踐

圖片來源于參考資料3

       在1976年美國開始試行GLP規(guī)范之后，1979年美國將其按照聯(lián)邦法規(guī)正式生效；之后，1979~1980年間，歐共體制定了關(guān)于實施GLP的原則性文件。1981年，日本厚生省制定GLP規(guī)范，正式生效；并后續(xù)進行了修訂和完善。1983年，歐洲國際經(jīng)合組織(OECD)開始實施GLP。英、德、法、荷、意大利、瑞士、韓國等相繼實施各自的GLP。

       4 、中國GLP的發(fā)展歷程

       由于建國較晚，且藥品行業(yè)的特殊發(fā)展路徑，我國從1991年才開始起草GLP，并于1993年原國家科委頒布，且于1994年生效。

       1998年國務(wù)院機構(gòu)改革后，國家食品藥品監(jiān)督管理局(那時候叫“SFDA”)根據(jù)國際GLP的發(fā)展和我國的實際情況，頒布了《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》，并于1999年施行。

       2007年，SFDA規(guī)定未在國內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品，未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑以及中藥注射劑等的新藥非臨床安全性評價研究必須在經(jīng)過GLP認(rèn)證、符合GLP要求的實驗室進行，這標(biāo)志著我國從開始的GLP試行到目前強制性實施。

       GLP實驗室的運行成本高于同類普通實驗室好幾倍，GLP認(rèn)證的投資也很大，約15年前的數(shù)據(jù)，建設(shè)一個完全符合GLP規(guī)范的實驗室至少要5000萬～6000萬元，可想而知，今日再想建成一家GLP實驗室，須消耗多少的投入。但即使如此，我國當(dāng)前已建成符合符合國家要求的GLP實驗室數(shù)十家。其數(shù)量及分布如下圖所示。

圖5：國內(nèi)符合要求的GLP實驗室分布

圖片來源于參考資料1

       5 、小結(jié)

       我國是世界上公布實施GLP較晚的國家，與發(fā)達國家的GLP相比，差距是明顯；但應(yīng)該看到，經(jīng)過努力，我國的GLP水平在不斷提高；國內(nèi)GLP的實施常規(guī)化，也助力了候選藥物評價的科學(xué)性、合規(guī)性。

       但在這里，筆者不得不說，GLP的合規(guī)性，絕不僅僅是文件的數(shù)量集合，一定要兼具科學(xué)性。許多所謂的GLP科研人員，在某種意義上說，僅僅是一名操作人員，且其操作往往缺少邏輯和思考。在堅持合規(guī)性的同時，往往會使人死板、教條、不思考、甚至對錯誤視而不見，出了問題，只會拿著自己做的賬目，甩鍋。GLP機構(gòu)的管理，十分重要；GLP的人員，責(zé)任重大；只有真正秉持GLP的理念和要求，并有效的落實到試驗評價當(dāng)中，才會真正維護好GLP的初心，才能真正對得起新藥發(fā)現(xiàn)過程中的汗水！
 

       參考：

       1. Ageneral introduction to the development of Good Laboratory Practice in China.

       http://dx.doi.org/10.5246/jcps.2017.07.060

       2. Good Laboratory Practices. http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-386454-3.00852-6

       3. Good Clinical Practice and Good Laboratory Practice. Clinical and Translational Science.FDA

       http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-802101-9.00015-6

       4. FOODSAFETY ASSURANCE SYSTEMS. doi:10.1016/B978-0-12-378612-8.00374-7

       5. CNKI數(shù)據(jù)