索瑪魯肽NASH二期臨床成功

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作者：路人丙來源：美中藥源

2020-05-07

今天諾和諾德宣布其GLP激動劑索瑪魯肽在一個NASH二期臨床達到一級終點。這個試驗招募320位1-3級NASH患者，分別使用0.1、0.2、0.4毫克一日一次皮下注射索瑪魯肽和安慰劑。

【新聞事件】：今天諾和諾德宣布其GLP激動劑索瑪魯肽在一個NASH二期臨床達到一級終點。這個試驗招募320位1-3級NASH患者，分別使用0.1、0.2、0.4毫克一日一次皮下注射索瑪魯肽和安慰劑。72周數(shù)據(jù)顯示四組纖維化未惡化但NASH緩解率分別為40%、36%、59%、和17%，三個劑量用藥組與安慰劑組區(qū)分均達到統(tǒng)計顯著、達到試驗一級終點。但一個關(guān)鍵二級終點、即至少改善一級纖維化但無NASH惡化比例區(qū)分未能達到統(tǒng)計顯著，但據(jù)稱纖維化進展區(qū)分達到劑量相關(guān)統(tǒng)計顯著。只有5%患者因副作用退組，高劑量組90人只有2人退組。諾和諾德將開始這個藥物的NASH三期臨床。

【藥源解析】：NASH是現(xiàn)在一個主要尚無任何藥物的大型常見病，所以也是制藥業(yè)重點投入的研發(fā)方向。因為纖維化也可以降低脂肪肝，所以這兩個終點改善要求另一個無惡化。現(xiàn)在Intercept的FXR激動劑奧貝膽酸已經(jīng)在注冊三期臨床成功、顯著改善纖維化，有望成為第一個上市NASH藥物。但這個藥物有嚴重瘙癢副作用、療效也一般，所以更可能是個過渡性藥物或組合療法的一個組分。除了這個藥物甲狀腺beta受體激動劑最具潛力， resmetirom和VK2809在二期臨床改善NASH療效都與今天索瑪魯肽這個試驗結(jié)果類似。另外Genfit的PPAR激動劑 elafibranor的三期臨床即將揭曉，但因其二期臨床的平庸表現(xiàn)三期成功可能性較低。最近因為瑞德西韋而名聲大噪的吉利德是在NASH投入最大的藥廠，但目前尚無成功晚期臨床。

索瑪魯肽是一個GLP激動劑，已經(jīng)有一個一周一次皮下注射（商品名Ozempic）制劑和一個一日一次口服制劑(商品名Rybelsus)用于糖尿病。這個產(chǎn)品也有減肥的晚期臨床在進行中，因為同機理的利拉魯肽已經(jīng)批準用于減肥而且索瑪魯肽二期臨床數(shù)據(jù)很好，所以索瑪魯肽增加減肥適應癥沒有懸念。GLP激動劑也是除了SGLT2抑制劑之外唯一能夠降低心血管事件的降糖藥，但機制可能不同、而且都可能與降糖無關(guān)。除了獨霸天下的減肥療效、GLP1抑制劑降糖能力也比SGLT、DPP4抑制劑稍勝一籌，但SGLT2可以改善心衰和CKD、所以也是一個非常重要的機理。如果索瑪魯肽標簽能擴展到NASH，那將成為制藥史上少見的神藥級產(chǎn)品。

GLP1是個胃腸分泌促進胰島素分泌的激素，即所謂的Incretin（胃腸分泌胰島素的縮寫）。第一個GLP激動劑Byetta早在2005年就上市了，后面這些GLP激動劑都應該算是me-too藥物。但GLP1的機理非常復雜、很多功能和潛力早期并未意識到。Byetta要一天注射兩次、對于糖尿病患者來說顯然不太理想。一周一次、或者口服是個明顯的改進方向，現(xiàn)在已有多個長期GLP1激動劑在上市、有的已經(jīng)因為競爭太激烈而撤市。但GLP1激動劑的故事比改進使用方便性要復雜的多。一個突發(fā)事件是2008年后FDA要求減肥和糖尿病藥物需要證明心血管安全性，結(jié)果意外發(fā)現(xiàn)這類藥物能降低心血管事件。當時有個口服競爭機理即DPP4抑制劑看上去更符合糖尿病的治療，雖然DPP4也成為一類非常成功的降糖藥，但在幾個超大型臨床試驗中只顯示可以安全降糖、并無降低心血管事件功能。而另一個incretin GIP則基本一事無成。

以前認為減肥藥必須口服也是個誤解，即使對于減肥這樣藥物療效也是第一位的、而GLP激動劑是唯一能比較安全降低10%以上體重的藥物。今天發(fā)現(xiàn)的NASH療法就更不在當年開發(fā)這個項目時的考慮之內(nèi)，那是還沒幾個人知道NASH這個詞。雖然多數(shù)NASH藥物都是代謝病藥物半路出家而來，但能顯著改善NASH的機理也是寥若晨星、并不是減肥藥都能改善脂肪肝。GLP1激動劑的高價值也激勵了相關(guān)技術(shù)的成長，Rybelsus是第一個口服多肽藥物。Me-too藥物經(jīng)常被認為是個低回報投入，但對于某些機理來說搞清楚其最有價值應用通常需要長于專利期的研究，對于SGLT和GLP來說降糖這個首選適應癥并非這些機理的真正價值所在。在某些情況下后上市的藥物反而可能有一些優(yōu)勢，如當年最后上市的ACE1抑制劑Altace獨自進入心肌保護。新藥研發(fā)速度當然很關(guān)鍵，但很多時候更像馬拉松、最后的贏家比賽開始時并不引人注目。

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