【新聞事件】：新冠的橫空出世令倉促應(yīng)戰(zhàn)的學(xué)術(shù)界和制藥業(yè)被迫快速從已經(jīng)上市或進(jìn)入臨床的老藥篩選可能藥物，但目前為止除了瑞德西韋在一個大型隨機(jī)對照三期臨床顯示一定價值外尚無其它藥物有令人信服的臨床數(shù)據(jù)。最近多倫多大學(xué)的Edwards教授撰文稱過去20年雖然有一些老藥新用成功案例，但都是有一定科學(xué)依據(jù)的再利用或臨床的意外發(fā)現(xiàn)。盡管很多人在努力但純粹從實(shí)驗(yàn)室盲篩上市老藥而成功的案例幾乎沒有，這說明這個模式可能存在結(jié)構(gòu)性硬傷。
【藥源解析】：老藥新用經(jīng)常發(fā)生，如反應(yīng)停、偉哥、和很多中樞藥物的臨床意外發(fā)現(xiàn)。也有格列衛(wèi)因?yàn)橐阎狵it活性而擴(kuò)展到GIST的近期案例。這個模式的生物學(xué)原因是為了節(jié)約DNA內(nèi)存多數(shù)蛋白是由少數(shù)蛋白域組裝而來、所以很多蛋白結(jié)構(gòu)上有一定相似性。另外同一蛋白可能影響不同通路活性、同一通路可能與多種疾病有關(guān)。21世紀(jì)初諾華研發(fā)總監(jiān)Fishman提出基于通路的藥物發(fā)現(xiàn)、原利茲大學(xué)教授Hopkins提出網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，令理論框架更為清晰。整個高通量篩選就是建立在老化合物可能會有新用途這個基本信念之上，更早的優(yōu)勢骨架也是說少數(shù)分子骨架稍加改造即可以用于不同疾病治療。
那怎么沒有一定假說支持的老藥新用成功率這么低呢？一個原因是上市藥物是非常有限的，目前上市的小分子藥物總共也就不到2000個。這雖然是個極其寶貴資源但這個選擇空間和HTS動不動就上百萬、DEL上億化合物庫不可同日而語。二是這些藥物都是經(jīng)過高度優(yōu)化的，這是一把雙刃刀。雖然安全性、生產(chǎn)、劑型等關(guān)鍵技術(shù)問題都已經(jīng)解決，但選擇性也是藥物的核心性質(zhì)。多數(shù)藥物都盡可能只對目標(biāo)蛋白有效、而盡量降低脫靶活性，所以上市藥物比一般活性化合物更難再就業(yè)。三是如果沒有一定假說（盲篩的老藥新用成功率低）只是在篩選模型中看到活性，那么開發(fā)方向很難確定?，F(xiàn)在的新藥發(fā)現(xiàn)需要多方面證據(jù)和知識幫助準(zhǔn)確選擇適應(yīng)癥、適用人群，只有一個細(xì)胞活性很難制定可靠開發(fā)策略。作者舉例米諾霉素在ALS模型療效很好，結(jié)果到了臨床反而惡化疾病。最后物種差異也是一個隱患，沒人愿意開發(fā)小鼠藥物、如第一個STING激動劑DMXAA。
技術(shù)之外還有專利保護(hù)和侵權(quán)問題。如果藥物還在專利期別人無權(quán)使用，如果已經(jīng)過了專利期如何保護(hù)也是問題。新劑型、新劑量的保護(hù)能力有限，F(xiàn)DA的小分子藥物數(shù)據(jù)獨(dú)占期一般只有三年，NCE五年、孤兒藥七年、蹭上抗生素最多加到十年?？梢钥闯龆鄶?shù)情況下老藥新用比新分子藥物面臨更短市場獨(dú)占期，所以即使有一定早期數(shù)據(jù)也不一定會得到及時開發(fā)。對于新冠來說老藥新用的商業(yè)考慮可能不主要，吉利德已經(jīng)宣布不從瑞德西韋盈利，但是上面那些技術(shù)因素還是嚴(yán)重影響成功可能。制藥業(yè)需要做好老藥無法新用的準(zhǔn)備，全力開發(fā)針對新冠的全新分子藥物。贏了一次樂 透獎的號碼再在另一個國家中獎的機(jī)會很小，如作者所說“How often has a re-run of Gilligan’s Island won an Oscar?”。
但一個疾病不能從老藥中找到療法不等于要放棄整個模式。生物學(xué)太復(fù)雜了，我們多數(shù)情況下還不知道調(diào)控一個靶點(diǎn)的最佳治療應(yīng)用、尤其是控制主要通路的野生蛋白。最近一個突出例子是SGLT2抑制劑，降糖是個次要功能，緩解心衰、CKD才是真正價值所在。我們需要反思過去的失敗，擺脫靠天吃飯的窘境。HTS-H2L-LO模式是以優(yōu)化平臺為中心、化合物需要將就這個平臺，要優(yōu)化的是化合物性質(zhì)。而老藥新用應(yīng)該以這個高質(zhì)量化合物為中心、深挖它的生物學(xué)腳印，要優(yōu)化的是生物學(xué)證據(jù)。阿司匹林、****這樣簡單的藥物都能不斷發(fā)現(xiàn)新用途，我們怎么能讓他汀、DPP4抑制劑這樣高質(zhì)量藥物輕易退休呢？
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