千億級(jí)市場(chǎng)，腸癌早篩產(chǎn)業(yè)迅速升溫，血液、糞便、AI影像等創(chuàng)新檢測(cè)手段發(fā)力

       2019年，國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新一期全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)告指出，2015年全國(guó)惡性腫瘤發(fā)病約392.9萬(wàn)人，死亡約233.8萬(wàn)人。即平均每天超過(guò)1萬(wàn)人、每分鐘7.5個(gè)人被確診為癌癥。

       值得注意的是，這份報(bào)告顯示，2015年我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率為9.88%，位于第三位，僅次于肺癌和肝癌，死亡率居于第五位，已經(jīng)成為了影響中國(guó)人民身體健康，導(dǎo)致死亡的主要因素。

       結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的、源自結(jié)腸或直腸的一種惡性腫瘤，發(fā)病原因與生活方式、遺傳、腸腺瘤等有著密切的關(guān)系，且發(fā)病年齡趨老齡化。事實(shí)上，通過(guò)早期干預(yù)能夠有效降低腸癌發(fā)病率和死亡率，從早期腺瘤發(fā)展至腸癌，往往需要十年左右的時(shí)間，90%的早期患者經(jīng)過(guò)有效治療能夠治愈。世界衛(wèi)生組織已經(jīng)明確，腸癌是具有篩查普查價(jià)值的癌癥。

       《中國(guó)結(jié)直腸腫瘤早診篩查策略專家共識(shí)》推薦結(jié)直腸癌篩查人群年齡為40至74歲。2017年國(guó)家統(tǒng)計(jì)年鑒顯示我國(guó)40至74歲年齡段的人口數(shù)量為6億人左右，因此我國(guó)需要進(jìn)行癌癥早篩的數(shù)量為6億人。

       《中國(guó)癌癥防治三年行動(dòng)計(jì)劃（2015-2017年）》表示，結(jié)直腸癌重點(diǎn)地區(qū)的目標(biāo)早篩率達(dá)到50%，我們假設(shè)癌癥早篩產(chǎn)品在高風(fēng)險(xiǎn)人群中的覆蓋率為30%（1.8億人），選擇每年進(jìn)行一次篩查。腸癌早篩產(chǎn)品的價(jià)格在100-2000元不等（大便潛血檢測(cè)20元左右，腸鏡檢查300元左右，無(wú)痛腸鏡600元左右，基于DNA檢測(cè)技術(shù)的腸癌早篩產(chǎn)品價(jià)格在2000元左右，我們以600元的價(jià)格進(jìn)行計(jì)算）。也就是說(shuō)，我國(guó)癌癥早篩市場(chǎng)為6億 X 30% X 600元=1080億元人民幣。

       傳統(tǒng)的腸癌檢查手段包括腸鏡檢查、便隱血檢測(cè)、CT造影、直腸指檢、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)等。腸鏡是腸癌檢查的“金標(biāo)準(zhǔn)”，準(zhǔn)確率高，但是腸鏡檢查過(guò)程繁瑣且痛苦；便隱血檢測(cè)包括糞便潛血檢測(cè)和糞便免疫化學(xué)檢測(cè)，這兩項(xiàng)技術(shù)具有無(wú)創(chuàng)、非侵入優(yōu)點(diǎn)，但靈敏度較低；CT造影精確度高，但是難以發(fā)現(xiàn)早期癌變，且存在輻射；直腸指檢簡(jiǎn)便、易行，但檢查過(guò)程患者會(huì)感到不適；腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)能夠早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，但容易出現(xiàn)假陽(yáng)性。

       總的來(lái)說(shuō)，傳統(tǒng)的腸癌檢查手段雖有著各自的優(yōu)點(diǎn)，但也存在著不同的缺點(diǎn)，影響腸癌早篩大范圍普及。

       近些年，大量新技術(shù)和新手段的出現(xiàn)（如血液檢測(cè)、糞便檢測(cè)、AI醫(yī)學(xué)影像等），為普及腸癌早篩帶來(lái)了新的機(jī)會(huì)。

       血液檢測(cè)是一種非侵入式檢測(cè)方法，具有操作簡(jiǎn)便、靈敏度高、成本較低、檢測(cè)速度快等優(yōu)點(diǎn)。通過(guò)檢測(cè)腫瘤釋放到血液中的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）或者外泌體來(lái)確定人體是否存在腫瘤細(xì)胞，及早發(fā)現(xiàn)癌癥。也可以通過(guò)檢測(cè)糞便中的DNA異常甲基化、血紅蛋白濃度和基因突變進(jìn)行腸癌。

       醫(yī)學(xué)影像也是癌癥早篩的重要手段，但是由于醫(yī)生需要面對(duì)高度復(fù)雜的病變和嚴(yán)格的病灶精度要求，以及受限于專業(yè)水平等原因，導(dǎo)致醫(yī)生無(wú)法發(fā)現(xiàn)早期癌變。通過(guò)AI和圖像識(shí)別技術(shù)，可幫助醫(yī)生提高工作效率和醫(yī)技，發(fā)現(xiàn)早期癌變，使得大規(guī)模早篩成為可能。

各種腸癌檢查手段優(yōu)缺點(diǎn)

       基于血液檢測(cè)、糞便檢測(cè)和AI醫(yī)學(xué)影像的腸癌檢查技術(shù)在我國(guó)發(fā)展現(xiàn)狀如何？各大企業(yè)在如何布局？動(dòng)脈網(wǎng)對(duì)基于血液檢測(cè)、糞便檢測(cè)和AI醫(yī)學(xué)影像的腸癌早篩領(lǐng)域進(jìn)行了全景掃描，盡可能幫助讀者系統(tǒng)、全面地了解該領(lǐng)域。
 

政策和指南重視新技術(shù)應(yīng)用，推動(dòng)腸癌早篩發(fā)展

       從政策來(lái)看，政府已經(jīng)成為推動(dòng)癌癥早篩領(lǐng)域發(fā)展的重要力量，接連推出多項(xiàng)政策促進(jìn)癌癥早篩，2019年3月，政府工作報(bào)告指出“要實(shí)施癌癥防治行動(dòng)，推進(jìn)預(yù)防篩查、早診早治和科研攻關(guān)，著力解決民生痛點(diǎn)”，更是讓癌癥早篩受到了前所未有的關(guān)注。

       同時(shí)，在腸癌早篩領(lǐng)域，不少地方政府已經(jīng)做出了實(shí)質(zhì)性動(dòng)作。

       可以預(yù)見(jiàn)，在政府的推動(dòng)下，以腸癌為代表的癌癥早篩市場(chǎng)將成為下一個(gè)風(fēng)口，持續(xù)向好發(fā)展。

       從我國(guó)發(fā)布的腸癌篩查指南和專家共識(shí)來(lái)看，便隱血檢測(cè)和腸鏡檢查是腸癌篩查的常規(guī)手段。便隱血檢測(cè)無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便，腸鏡檢查準(zhǔn)確率高，便隱血檢測(cè)陽(yáng)性之后，可進(jìn)一步進(jìn)行腸鏡檢查，最大限度保證檢測(cè)準(zhǔn)確率和簡(jiǎn)便性。

       隨著基因檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，糞便DNA檢測(cè)和血液DNA檢測(cè)開(kāi)始受到大家的重視，逐漸被納入指南和專家共識(shí)之中。同時(shí)，可以看到，腸鏡作為腸癌檢查的“金標(biāo)準(zhǔn)”，在腸癌檢查中仍然有著不可替代的地位，在指南和專家共識(shí)中，腸鏡檢查均被作為初篩陽(yáng)性者的后續(xù)確診檢查。
 

腸癌早篩受資本看好，新技術(shù)、新手段提高患者依從性

       動(dòng)脈網(wǎng)整理了12家布局腸癌早篩市場(chǎng)的企業(yè)的融資情況。

       從融資金額來(lái)看，大部分企業(yè)融資金額在數(shù)千元人民幣，康立明生物、諾輝健康、鹍遠(yuǎn)基因三家企業(yè)已經(jīng)拿到過(guò)億元人民幣融資，說(shuō)明資本市場(chǎng)對(duì)腸癌早篩市場(chǎng)的認(rèn)可。

       從融資輪次分析來(lái)看，大部分企業(yè)處于A輪和B輪，行業(yè)整體融資還處于早期階段，未來(lái)還有較大的成長(zhǎng)空間。騰訊作為AI醫(yī)學(xué)影像的領(lǐng)銜企業(yè)之一，已經(jīng)上市，預(yù)計(jì)在5年內(nèi)會(huì)有部分基于液體活檢技術(shù)和甲基化檢測(cè)技術(shù)的腸癌早篩企業(yè)率先上市。

       動(dòng)脈網(wǎng)對(duì)10余家布局腸癌早篩市場(chǎng)企業(yè)的產(chǎn)品進(jìn)行了整理?？梢钥闯觯c癌早篩產(chǎn)品基本上都是基于血液和糞便進(jìn)行分析。這兩種檢測(cè)手段雖然只能作為前期篩查手段，仍舊需要和腸鏡結(jié)合使用，但由于存在簡(jiǎn)便、靈敏度高等優(yōu)勢(shì)，還是極大地推動(dòng)了腸癌早篩行業(yè)的發(fā)展，逐漸成為了行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)。

       血液檢測(cè)促使腸癌早篩無(wú)創(chuàng)、便捷化

       在尚未有具體癥狀出現(xiàn)時(shí)，血液中就已存在循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）和循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）碎片和外泌體，因此，基于血液進(jìn)行能夠早期檢查出腸癌。

       可以看到，有不少企業(yè)采用的是檢測(cè)血液中循環(huán)腫瘤DNA碎片的方法，如鹍遠(yuǎn)基因、博爾誠(chéng)、峻山生物。循環(huán)腫瘤DNA碎片是指腫瘤細(xì)胞釋放的帶有腫瘤信息的DNA片段，是血漿游離DNA的一部分。ctDNA檢測(cè)實(shí)際上檢測(cè)的是全部的cfDNA，再?gòu)闹蟹治瞿[瘤特異的基因變異。ctDNA的檢測(cè)需要技術(shù)靈敏度較高，目前比較適用的技術(shù)包括數(shù)字 PCR 技術(shù)和結(jié)合單分子編碼的NGS技術(shù)。

       外泌體是一種能被大多數(shù)細(xì)胞分泌的微小膜泡，具有脂質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)，直徑大約 40-100 nm。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞釋放的外泌體的量較大，這些外泌體與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及抗藥性具有一定的相關(guān)性。因此，可以利用腫瘤細(xì)胞釋放到血液中的外泌體，檢測(cè)其中特異的蛋白和非編碼RNA等，來(lái)分析腫瘤相關(guān)的信息。

       檢測(cè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行腸癌早篩也在近些年受到了大家的關(guān)注。長(zhǎng)庚紀(jì)念醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)血液中循環(huán)腫瘤細(xì)胞能夠以84%至88%的準(zhǔn)確性發(fā)現(xiàn)早期結(jié)直腸癌。

       基于糞便的腸癌早篩技術(shù)適合居家篩查

       腸道和腫瘤都會(huì)產(chǎn)生大量脫落細(xì)胞，通過(guò)檢測(cè)糞便中的脫落腫瘤細(xì)胞成分，也可判斷受檢者是否患有腸癌。

       各個(gè)基于糞便進(jìn)行腸癌早篩的企業(yè)都是通過(guò)提取糞便中的人源細(xì)胞進(jìn)行甲基化突變檢測(cè)，但各家企業(yè)檢測(cè)的位點(diǎn)各不相同。

       諾輝健康研發(fā)的“常衛(wèi)清”應(yīng)用的是多靶點(diǎn)FIT-DNA檢測(cè)，通過(guò)檢測(cè)KRAS基因突變、甲基化、血紅蛋白，檢查與腸癌相關(guān)的6種靶基因的24個(gè)突變位點(diǎn)，掃除篩查“盲區(qū)”，提高準(zhǔn)確性。

       銳翌生物開(kāi)發(fā)的“常易舒”則是采用多靶點(diǎn)糞便DNA檢測(cè)技術(shù)，分析糞便中SDC2和SRFP2甲基化以及血紅蛋白，檢測(cè)基因調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、分化、粘附以及遷移的整個(gè)過(guò)程，覆蓋了腸癌發(fā)生發(fā)展中的各個(gè)時(shí)期，幫助提前發(fā)現(xiàn)癌前病變和結(jié)直腸癌，避免了單基因甲基化檢測(cè)所存在的靈敏度低等問(wèn)題。

       康立明生物旗下的“長(zhǎng)安心”是通過(guò)準(zhǔn)確解讀糞便中基因異常改變（人類SDC2基因甲基化），幫助醫(yī)生提前發(fā)現(xiàn)患者的腸道腫瘤情況，有希望將腸癌阻斷在早期階段，從而達(dá)到預(yù)防和根治腸癌的目的。

       并且，基于糞便進(jìn)行腸癌篩查，操作簡(jiǎn)便，適合居家操作。從表中也可看出，所有基于糞便檢測(cè)的產(chǎn)品都可居家使用，能夠?yàn)獒t(yī)院節(jié)省更多醫(yī)療資源。

       同時(shí)，需要注意的是，諾輝健康和銳翌生物采用了多靶點(diǎn)檢測(cè)的方式。腸癌是一個(gè)復(fù)雜的疾病，通過(guò)多維度檢測(cè)，能夠提高檢測(cè)靈敏度。

       人工智能推動(dòng)腸鏡檢查更準(zhǔn)確

       腸鏡檢查幾乎可以滿足全部結(jié)腸區(qū)域的檢查需要。但由于息肉較小、較隱蔽、病變差異，或是由于醫(yī)生專業(yè)水平不足等原因，容易導(dǎo)致漏檢。AI醫(yī)學(xué)影像產(chǎn)品通過(guò)學(xué)習(xí)大量已知結(jié)果的結(jié)腸病灶圖像，包括病灶大小、形狀、顏色、邊界、病理結(jié)果，可高效輔助醫(yī)生進(jìn)行腸鏡檢查，大大提高篩查效率和準(zhǔn)確度。

       目前，AI腸鏡篩查的準(zhǔn)確性仍是需要關(guān)注的問(wèn)題。但不可否認(rèn)，AI腸鏡能在很大程度上幫助減少肉眼觀察的漏診率，并且給予醫(yī)生對(duì)病灶性質(zhì)的參考意見(jiàn)，對(duì)早期結(jié)腸腫瘤的檢出，減少進(jìn)展期腫瘤的發(fā)病率有著重要意義，勢(shì)必是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。

       在AI醫(yī)學(xué)影像方面，騰訊覓影無(wú)疑是國(guó)內(nèi)最受關(guān)注的產(chǎn)品。2018年，騰訊覓影發(fā)布國(guó)內(nèi)首個(gè)結(jié)直腸腫瘤實(shí)時(shí)篩查AI系統(tǒng)。

       騰訊覓影結(jié)直腸腫瘤篩查AI系統(tǒng)利用圖像識(shí)別、深度學(xué)習(xí)等人工智能技術(shù)，與消化內(nèi)鏡結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了輔助臨床醫(yī)生實(shí)時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸息肉，并實(shí)時(shí)鑒別息肉性質(zhì)，以每秒分析10張影像的速度，為臨床醫(yī)生提供非腺瘤息肉、腺瘤息肉、腺癌等狀態(tài)的實(shí)時(shí)提醒，輔助臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確、更高效地診斷結(jié)直腸腫瘤。

       經(jīng)大樣本、非同源、多中心的測(cè)試統(tǒng)計(jì)，騰訊覓影對(duì)結(jié)直腸息肉的實(shí)時(shí)定位準(zhǔn)確率達(dá)到96.93%，實(shí)時(shí)鑒別是否腺癌的準(zhǔn)確率達(dá)到97.20%。

       另外，美敦力已經(jīng)研發(fā)出全球首個(gè)AI輔助腸鏡診斷結(jié)直腸癌產(chǎn)品——GI Genius。我國(guó)也有不少團(tuán)隊(duì)在進(jìn)行相關(guān)研究。例如，我國(guó)學(xué)者發(fā)表了結(jié)腸鏡乃至AI圖像輔助診斷領(lǐng)域的首項(xiàng)RCT報(bào)告，表明結(jié)腸鏡可輔助內(nèi)鏡醫(yī)生發(fā)現(xiàn)更多結(jié)腸腺瘤與息肉，減少病變的漏診；四川省人民醫(yī)院的劉曉崗團(tuán)隊(duì)與哈佛醫(yī)學(xué)院研究者聯(lián)合完成全球首個(gè)AI前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AI可使結(jié)腸鏡對(duì)腺瘤檢出率提高近50%。
 

歐美腸癌早篩市場(chǎng)較成熟，已涌現(xiàn)出行業(yè)巨頭

       早在上個(gè)世紀(jì)，歐美國(guó)家就開(kāi)始重視腸癌早篩。美國(guó)通過(guò)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)等權(quán)威機(jī)構(gòu)不斷完善腸癌早篩推薦指南，促使人們養(yǎng)成早篩意識(shí)和習(xí)慣。CDC數(shù)據(jù)顯示，2016年，美國(guó)腸癌篩查率達(dá)到67.3%。在英國(guó)，政府通過(guò)大腸癌篩查項(xiàng)目每年向全國(guó)目標(biāo)人群提供每?jī)赡暌淮蔚募彝ビ皿w外篩查試劑。NHS的數(shù)據(jù)顯示，2012年至2015年英國(guó)目標(biāo)人群中腸癌篩查覆蓋率超50%。

       歐美早篩市場(chǎng)已經(jīng)具有一定規(guī)模，已經(jīng)出現(xiàn)了基于液體活檢技術(shù)和AI醫(yī)學(xué)影像的腸癌早篩頭部企業(yè)。

       Exact Sciences：基于糞便DNA腸癌早篩技術(shù)

       Exact Sciences成立于1995年，總部位于美國(guó)麥迪遜，是一家專注于非侵入性結(jié)腸直腸癌篩查的分子診斷公司，2001年1月在納斯達(dá)克上市。該公司已經(jīng)與梅奧診所合作研發(fā)出一款多靶點(diǎn)糞便FIT-DNA腸癌早篩產(chǎn)品Cologuard。

       Cologuard通過(guò)定性檢測(cè)結(jié)直腸癌相關(guān)的DNA標(biāo)記物和人體糞便中隱匿性血紅蛋白的濃度來(lái)篩查結(jié)直腸癌，對(duì)結(jié)直腸癌檢測(cè)的敏感度高達(dá)92%，特異性為87%，對(duì)結(jié)直腸前癌變也能達(dá)到42%的檢測(cè)敏感度。并且，用戶可以在家中取樣，再郵寄送檢。

       2014年，Cologuard獲FDA批準(zhǔn)。截止目前，該產(chǎn)品仍然是唯一一項(xiàng)FDA批準(zhǔn)上市銷售的sDNA結(jié)直腸癌篩查技術(shù)，已經(jīng)被納入醫(yī)保范圍和多個(gè)診療指南。

       Epigenomics：基于血液DNA腸癌早篩技術(shù)

       Epigenomics成立于德國(guó)，專注于血液Septin9甲基化檢測(cè)技術(shù)，進(jìn)行癌癥早期篩查研究。旗下產(chǎn)品EpiproColon是一款Septin9基因甲基化檢測(cè)試劑盒，用于無(wú)創(chuàng)早期大腸癌檢測(cè)，受檢者僅需抽取一小管血液即可實(shí)現(xiàn)大腸癌及癌前病變（包括息肉、腺瘤等）的早期檢測(cè)。與結(jié)腸鏡檢查和便潛血檢測(cè)相比，該檢測(cè)不觸及受檢者隱私、安全、無(wú)風(fēng)險(xiǎn)，不需自行處理糞便樣本，更加容易為受檢者所接受。臨床數(shù)據(jù)顯示EpiproColon可檢出68%的病例。

       目前，該產(chǎn)品已經(jīng)獲得了CFDA、CE、FDA的批準(zhǔn)。同時(shí)，這也是FDA批準(zhǔn)的第一款基于ctDNA進(jìn)行腫瘤篩查的產(chǎn)品。

       美敦力：全球首個(gè)AI輔助腸鏡診斷結(jié)直腸癌

       美敦力成立于1949年，是全球醫(yī)療技術(shù)的領(lǐng)先者。為了增加腸道疾病的診斷率，2019年美敦力推出了一款A(yù)I輔助自主診斷系統(tǒng)GI Genius Intelligent Endoscopy Module。

       GI Genius Intelligent Endoscopy Module是全球首個(gè)使用人工智能檢測(cè)結(jié)直腸息肉的系統(tǒng)。該系統(tǒng)通過(guò)學(xué)習(xí)大量已知結(jié)果的結(jié)腸病灶圖像，包括病灶大小、形狀、顏色、邊界、病理結(jié)果，智能識(shí)別結(jié)腸病灶，減少肉眼觀察的漏診率，輔助醫(yī)生實(shí)時(shí)檢出結(jié)腸息肉。