AYVAKIT三期臨床失敗

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作者：路人丙來源：美中藥源

2020-04-29

今天藍圖醫(yī)藥 (BPMC)公布了其胃腸道癌(GIST) 藥物AYVAKIT? (通用名avapritinib) 在一個GIST三期臨床作為三四線用藥的頂層數(shù)據(jù)。這個名叫VOYAGER 的三期臨床招募476位GIST患者，比較AYVAKIT與瑞戈菲尼對PFS的影響。結(jié)果雖然AYVAKIT應(yīng)答率比瑞戈菲尼略高（17%對7%），但PFS卻不如瑞戈菲尼（4.2對5.6個月）、錯過試驗一級終點。

【新聞事件】：今天藍圖醫(yī)藥 (BPMC)公布了其胃腸道癌(GIST) 藥物AYVAKIT™ (通用名avapritinib) 在一個GIST三期臨床作為三四線用藥的頂層數(shù)據(jù)。這個名叫VOYAGER 的三期臨床招募476位GIST患者，比較AYVAKIT與瑞戈菲尼對PFS的影響。結(jié)果雖然AYVAKIT應(yīng)答率比瑞戈菲尼略高（17%對7%），但PFS卻不如瑞戈菲尼（4.2對5.6個月）、錯過試驗一級終點。此前AYVAKIT已經(jīng)上市用于A型PDGF受體外顯子18變異、包括D842V變異無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移GIST的治療。今天BPMC下滑17%。

【藥源解析】：GIST是一種軟組織肉瘤，這類腫瘤細胞幾乎都有一個叫做CD117的抗原、這是激酶KIT胞外受體的一部分，所以阻斷cKIT是一個主要治療策略。第一個用于GIST的TKI是神藥格列衛(wèi)，后來多激酶抑制劑蘇坦和瑞戈菲尼也上市分別用于二、三線治療。 80% 的GIST 有KIT激活變異、但有5%左右是PDGFRA變異，而AYVAKIT對這兩個受體的幾種常見變異活性都不錯。PDGFRA對已有激酶抑制劑不敏感，回顧性分析顯示這類患者對格列衛(wèi)無應(yīng)答。AYVAKIT在一個叫做NAVIGATOR 的一期臨床在PDGFRA變異患者產(chǎn)生84%的應(yīng)答率、其中7%為CR，因此這個藥物今年年初上市用于這個人群。但其余GIST人群情況顯然更復(fù)雜，盡管ORR不錯但并未轉(zhuǎn)化成PFS。ORR與PFS脫節(jié)不是個例，這在肺癌藥物也是個常見現(xiàn)象。ORR、PFS閾值都有一定主觀性，應(yīng)答深度、產(chǎn)生機制、耐藥機理的不同都可能令10個百分點的優(yōu)勢在PFS競爭中丟掉。

AYVAKIT是BPMC的第一個上市藥物。BPMC是一個精準療法生物制藥公司，還有泛組織抗癌藥物RET抑制劑pralsetinib、FGFR抑制劑在臨床研究中。精準療法的思路是針對某些變異蛋白在少數(shù)罕見腫瘤的核心作用做到精準打擊，雖然人群很小但因為靶點作用十分關(guān)鍵所以療效非常顯著。這正是AYVAKIT在PDGFRA變異人群獲批的原因，也是這個策略一般來說在指定人群開發(fā)風(fēng)險較小的原因，當然這個低風(fēng)險的代價是適用人群較小。一個縱向擴展適用人群的策略是靶向所有含有這個變異的腫瘤，極端情況就是Vitrakvi這種泛組織抗癌藥物。雖然在某個特定腫瘤的人群較小，但因為在所有含這個變異的腫瘤都適用所以總?cè)巳阂部赡芟喈斂捎^。當然真正泛組織靶點非常少。

這和瑞戈菲尼這種橫向打擊多個靶點的老一代TKI打法完全不同，但是多靶點TKI因為選擇性不好也有自己的苦衷、不能用幸存者偏見推理多靶點藥物容易做。任何藥物都得收益超過風(fēng)險，多靶點藥物療效更好的可能性較大、畢竟多數(shù)腫瘤都有不止一條通路失控，但副作用的可能性也同樣或更大程度增加。如同川總注射洗衣粉治療新冠感染的科研計劃，病毒是肯定活不成了、但患者也難逃一劫。另外很多所謂多靶點TKI是當年優(yōu)化能力有限、生物過程理解粗糙的歷史產(chǎn)物，并非廠家真愿意開發(fā)多靶點TKI，因為失敗風(fēng)險還是更高。所以今天BPMC的老大總結(jié)失敗原因時說“We hit the disease with a laser, and maybe we would have done better with a shot gun”有點令人匪夷所思。嗑要是這么嘮的話你可能要做多特異抗體了。不是說瑞戈菲尼不可撼動，但又想精準、又想廣譜，小分子藥物很難做到。有些廠家沒做laser就是因為知道不能同時也是shot gun。

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