當(dāng)下，全球新冠確診患者數(shù)量已經(jīng)逼近300萬(wàn)，死亡人數(shù)超過(guò)了20萬(wàn)，且數(shù)量還在增長(zhǎng)。與此同時(shí)，人們期望的"特效藥"似乎仍然沒(méi)有出現(xiàn)，之前被寄予厚望的多款藥物近期暴露出了諸多問(wèn)題，比較明顯的方面是藥物安全性問(wèn)題。包括"人民的希望"瑞德西韋、羥氯喹、磷酸氯喹等多款藥物在內(nèi)均存在一定的用藥安全問(wèn)題，讓我們一起來(lái)看一下具體情況。
一． 瑞德西韋跌落神壇，離"特效藥"尚有距離
在眾多新冠肺炎化學(xué)藥物中，吉利德公司科學(xué)開發(fā)的瑞德西韋被寄予了重望，被稱作"人民的希望"。但近期的多項(xiàng)研究結(jié)果披露讓瑞德西韋從“神壇”跌落，至少與人們期望的"特效藥"尚有距離。
其中，關(guān)注度最高的應(yīng)該是近期一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)結(jié)果被WHO意外提前披露，顯示并無(wú)出現(xiàn)明顯改善效果。其次是《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》刊登的一項(xiàng)涉及53人的臨床研究，結(jié)果顯示有癥狀改善的僅有36人（68%），而出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的人數(shù)高達(dá)12人（23%），副作用包括：多器官功能障礙綜合征、敗血性休克和急性腎損傷和高血壓。此外，我國(guó)研究人員近期在biorxiv上發(fā)布了一項(xiàng)題為A preliminary study on the reproductive toxicity of GS-5734 on male mice的研究結(jié)果，結(jié)果顯示隨著瑞德西韋劑量的增加，小鼠精子發(fā)生明顯惡化；在150微克/只得劑量下，小鼠晚期精細(xì)胞和精子大量減少甚至消失，早期精細(xì)胞減少或者消失，睪丸組織和細(xì)胞結(jié)構(gòu)得纖維化消失。由此得出結(jié)論：高劑量瑞德西韋（GS-5734）可引起小鼠睪丸**，導(dǎo)致精子參數(shù)下降。
二． 羥氯喹和阿奇霉素聯(lián)用被證實(shí)可導(dǎo)致心臟病變
羥氯喹（抗瘧疾藥物）和阿奇霉素（抗生素）聯(lián)合使用之前被證明對(duì)新冠肺炎具有一定療效。然而，近期發(fā)表在國(guó)際權(quán)威期刊Nature Medicine雜志上的一項(xiàng)研究證實(shí)，該聯(lián)合療法會(huì)明顯增加不同類型的心臟節(jié)律異常的風(fēng)險(xiǎn)，包括QT間期延長(zhǎng)、藥物誘發(fā)的尖端扭轉(zhuǎn)型室速以及心臟性猝死。
在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)接受了羥氯喹和阿奇霉素治療的新冠肺炎患者大部分出現(xiàn)了QT間期延長(zhǎng)，而COVID-19和其它基礎(chǔ)疾病可能加重了這一情況。因此，研究人員指出，應(yīng)該在治療中持續(xù)監(jiān)測(cè)這一類患者的狀況，特別是伴有其它疾病的患者和接受了其它會(huì)導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的治療藥物的患者。
三．高劑量氯喹對(duì)新冠肺炎重癥有害無(wú)益
近日，《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》下屬子刊JAMA network open發(fā)表了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，該研究表明高劑量氯喹治療COVID-19重癥對(duì)患者有害無(wú)益，會(huì)導(dǎo)致更多心律失常且不能改善患者死亡率。
該臨床試驗(yàn)期樣本量為440個(gè)人，由于嚴(yán)重不良事件，入組了81例患者后便被終止。該研究結(jié)果顯示，在最重要的生存指標(biāo)上，高劑量用藥沒(méi)有讓患者獲益。治療第14天后，高劑量組死亡率更高（高劑量組死亡率達(dá)39%，低劑量組為15%）。此外，高劑量組還出現(xiàn)了更多安全性問(wèn)題，包括高劑量組更多出現(xiàn)肌酸激酶升高、更多出現(xiàn)心律失常、心動(dòng)過(guò)速、QTc間隔延長(zhǎng)等。
結(jié)語(yǔ)
除了上述藥物外，很多新冠肺炎藥物其實(shí)都存在一定的不良反應(yīng)，例如：a）阿比多爾存在消化道不良反應(yīng)；b)α－干擾素存在惡心、嘔吐、頭暈、發(fā)熱等不良反應(yīng)；c）利巴韋林存在疲乏、發(fā)熱、體質(zhì)量降低、惡心、嘔吐、腹瀉、貧血、血小板減少癥、中性粒細(xì)胞及白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、血紅蛋白降低等多種不良反應(yīng)；d）洛匹那韋/利托那韋存在胎兒異常(28%)、胃腸系統(tǒng)損害(15%)、全身性損害(14%)、肝膽系統(tǒng)損害(9%)、代謝和營(yíng)養(yǎng)障礙(9%)等不良反應(yīng)。
我國(guó)在新冠藥物的使用之初就重視藥物的安全性，例如中國(guó)藥學(xué)會(huì)在2月份發(fā)布的《新型冠狀病毒感染：醫(yī)院藥學(xué)工作指導(dǎo)與防控策略專家共識(shí)》（第一版）中專門討論了藥物的不良反應(yīng)和重復(fù)使用，提醒藥師應(yīng)關(guān)注所有藥物的不良反應(yīng)；3月份國(guó)家衛(wèi)生健康委與國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《關(guān)于印發(fā)新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）的通知》中提出要注意所用藥物的不良反應(yīng)、禁忌證以及與其他藥物的相互作用。這些不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)非常重要，系統(tǒng)地掌握這些不良反應(yīng)，可以最大限度的讓感染患者避免藥物二次傷害，對(duì)合理用藥、降低患者死亡率、提升治愈率至關(guān)重要。
參考文獻(xiàn)：
1. The QT interval in patients with COVID-19 treated with hydroxychloroquine and azithromycin，2020；
2. A preliminary study on the reproductive toxicity of GS-5734 on male mice，2020；
3. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection: A Randomized Clinical Trial, 2020;
4. 抗疫用藥：時(shí)刻關(guān)注藥物不良反應(yīng)，醫(yī)藥導(dǎo)刊，2020；
5. 新型冠狀病毒肺炎治療聯(lián)合用藥潛在藥品不良反應(yīng)分析，中國(guó)藥業(yè)，2020.
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