Dynacure：獲5000萬(wàn)歐元C輪融資，專注孤兒病領(lǐng)域，挑戰(zhàn)中央核性肌?。–NM）

       近日，動(dòng)脈網(wǎng)獲悉，法國(guó)藥物開發(fā)公司Dynacure完成了5000萬(wàn)歐元的C輪融資。本輪融資由Perceptive Advisors牽頭，包括新投資者Bpifrance Large Venture和Tekla Capital Management，以及現(xiàn)有投資者Andera Partners、Kurma Partners和Pontifax等的參與。

       此輪融資資金將用以支持其正在進(jìn)行的DYN101計(jì)劃——在中央核性肌病患者中的1/2期Unite-CNM研究。

Dynacure 既往融資歷史

       近年來(lái)，隨著各國(guó)陸續(xù)推出孤兒病相關(guān)藥物研發(fā)的新優(yōu)惠政策以惠及孤兒病患者，孤兒病藥物研發(fā)的良好前景吸引了一大批老牌制藥企業(yè)和新創(chuàng)藥物開發(fā)公司進(jìn)行孤兒病藥物的研究。Dynacure就是眾多新創(chuàng)企業(yè)之一。

專注于孤兒病藥物領(lǐng)域

       Dynacure成立于2016年，是法國(guó)IGBMC（遺傳、分子和細(xì)胞生物學(xué)研究所）的衍生公司。其總部位于法國(guó)的斯特拉斯堡，在美國(guó)賓夕法尼亞州費(fèi)城設(shè)有公司的辦事處。Dynacure是一家臨床階段的藥物開發(fā)公司，致力于改善孤兒?。∣rphan Disease）患者的生活。

       “孤兒病”即罕見病，是一類發(fā)病率極低的疾病。孤兒病的用藥又稱為孤兒藥（Orphan Drug）。雖然世界各國(guó)根據(jù)國(guó)情對(duì)孤兒病的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)存在一定差異，但普遍共識(shí)為成人患病率低于五十萬(wàn)分之一、新生兒中發(fā)病率低于萬(wàn)分之一的疾病?；谠摱x估算，全球范圍內(nèi)，罕見病患者總數(shù)已達(dá)到3億人。中國(guó)罕見病患病人數(shù)約2000萬(wàn)，且每年新增患者超過(guò)20萬(wàn)。

       Dynacure公司團(tuán)隊(duì)利用其在孤兒病藥物研發(fā)方面的優(yōu)勢(shì)來(lái)建立新藥開發(fā)渠道。2017年，Dynacure與專注研究RNA靶向藥物領(lǐng)域多年的美國(guó)制藥公司Ionis Pharmaceuticals合作，共同開發(fā)項(xiàng)目計(jì)劃DYN101。

       Stephane van Rooijen是Dynacure的首席執(zhí)行官，他在歐洲和北美組織的生命科學(xué)領(lǐng)域擁有豐富的經(jīng)驗(yàn)。Stephane曾在魯汶大學(xué)學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)，獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，又在鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)和華盛頓特區(qū)喬治敦大學(xué)進(jìn)行工商管理專業(yè)的學(xué)習(xí)，獲得了MBA學(xué)位。

       Stephane最初在Arthur D. Little的戰(zhàn)略顧問(wèn)團(tuán)隊(duì)開始了他的職業(yè)生涯。他加入Genzyme Corporation從事業(yè)務(wù)發(fā)展和金融方面的工作后，成為了歐洲心血管業(yè)務(wù)部門總負(fù)責(zé)人。在那里，他管理跨職能業(yè)務(wù)部門團(tuán)隊(duì)和早、后期投資組合，推出新產(chǎn)品并管理?yè)p益表。

       2012年，Stephane加入Viropharma，負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)該公司的主要商業(yè)計(jì)劃Cinryze（用于遺傳性血管水腫的孤兒藥）。2014年，他又作為Confo Therapeutics（VIB-VUB衍生公司）的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官，成立公司、籌集資金、招募團(tuán)隊(duì)，領(lǐng)導(dǎo)了公司的業(yè)務(wù)擴(kuò)展以建立藥物開發(fā)計(jì)劃的投資組合。

主打項(xiàng)目DYN101用于攻克中央核性肌小管肌?。–NM）

       作為一家專注于孤兒病藥物領(lǐng)域的藥物開發(fā)公司，Dynacure在其主打藥物開發(fā)項(xiàng)目DYN101中，將重點(diǎn)放在了中央核性肌?。–entronuclear and myotubular myopathies, 簡(jiǎn)稱CNM）上。

       中央核性肌病（CNM）基于肌肉活檢的異常發(fā)現(xiàn)——受累肌纖維核位于中央而得名。該病由MTM1、DNM2和BIN1等多種基因突變所驅(qū)動(dòng)。Dynacure公司的研究人員發(fā)現(xiàn)，DNM2的升高與該病的直接病因相關(guān)。CNM有多種遺傳形式，包括X染色體隱性遺傳（XLCNM/肌小管肌病）、常染色體顯性遺傳（ADCNM）和常染色體隱性遺傳（ARCNM），并都與預(yù)后不良有關(guān)。

       中央核性肌?。–NM）是從出生起就會(huì)影響患者骨骼肌生長(zhǎng)的罕見且威脅生命的遺傳性疾病。其影響程度有重有輕，癥狀從出生持續(xù)到成年后期。這種疾病會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活與工作：患者呼吸肌無(wú)力需要靠通氣輔助；腿部肌無(wú)力會(huì)影響其行走，隨著病情的加重會(huì)需要使用輪椅；食道肌無(wú)力導(dǎo)致吞咽困難，需要依賴胃管以確?；颊攉@得所需能量等。這些患者急需有效的治療來(lái)緩解疾病，提高生活質(zhì)量。

       DYN101是一種反義寡核苷酸（ASO）療法，旨在調(diào)節(jié)動(dòng)力蛋白2（DNM2）的表達(dá)以治療CNM。該項(xiàng)目與美國(guó)制藥公司Ionis Pharmaceuticals進(jìn)行合作，使用Ionis的創(chuàng)新反義平臺(tái)共同開發(fā)。

       Dynacure開發(fā)的先導(dǎo)化合物使用反義分子靶向Dynamin-2基因。當(dāng)細(xì)胞想發(fā)送RNA信息以構(gòu)建蛋白質(zhì)時(shí)，反義分子與RNA結(jié)合，阻斷指定的堿基對(duì)，也就在一定程度上阻斷了相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)，最終改變產(chǎn)生的蛋白質(zhì)或顯著降低產(chǎn)生的蛋白質(zhì)量。

       臨床前研究表明，DYN101具有在CNM中改變疾病的潛力，在治療XLCNM和ADCNM的動(dòng)物模型方面具有顯著的臨床前功效，在改善小鼠全身力量和生存期方面呈明顯的劑量依賴性。

       首席執(zhí)行官Stephane van Rooijen在2018年對(duì)《端點(diǎn)新聞》（Endpoints News）表示：“我們的動(dòng)物數(shù)據(jù)表明Dyn101能夠阻止疾病進(jìn)展和逆轉(zhuǎn)疾病。”

       Dynacure團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，鑒于有效的反義藥物具有調(diào)節(jié)其他罕見疾病中難于控制的生物靶標(biāo)的能力，反義技術(shù)是治療CNM的最佳作用機(jī)制。Dynacure已經(jīng)證明，DYN101下調(diào)了dynamin 2基因的表達(dá)，使得相關(guān)小鼠模型中疾病得到控制和病情發(fā)生逆轉(zhuǎn)。小鼠模型表明，dynamin蛋白減少50％就可以有效緩解疾病。

       Dynacure的DYN101開發(fā)計(jì)劃是針對(duì)大多數(shù)CNM人群、XLMCM、ADCNM和ARCNM進(jìn)行的唯一已知項(xiàng)目。該項(xiàng)目還被設(shè)計(jì)得非常廣泛，Dynacure除了研究DYN101用于治療CNM外，還想擴(kuò)大DYN101的使用范圍。

       Dynacure首席開發(fā)官Leen Thielemans說(shuō)：“DYN101有望對(duì)患者產(chǎn)生重大影響，我們相信此藥有望治療中央核性肌病。并且，在我們準(zhǔn)備開始UNITE-CNM臨床研究前，我們打算擴(kuò)大DYN101的使用，以探索DNM2過(guò)表達(dá)為疾病驅(qū)動(dòng)因素的其他適應(yīng)癥。”

       目前，Dynacure研究的DYN101已經(jīng)獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥物管理局（EMA）授予的孤兒藥資格認(rèn)定。

       幾十年前，由于孤兒病患者的數(shù)量非常稀少，治療孤兒病的相關(guān)藥物研發(fā)費(fèi)用卻極其高昂，制藥企業(yè)和生物科技公司一直不能滿足孤兒病患者的需求。如今，在各國(guó)相關(guān)政策的扶持下，這種局面有了很大改觀。

       在美國(guó)，孤兒藥法案實(shí)施前（1983年前），F(xiàn)DA批準(zhǔn)的所有新藥中總共只有38種用來(lái)治療罕見病。孤兒藥法案通過(guò)后，1983—2018年期間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市的孤兒藥達(dá)770個(gè)，給予資格約4860個(gè)。在2019年FDA批準(zhǔn)的49款創(chuàng)新藥中，用于治療孤兒病的藥物占了44%，而2020年至今已批準(zhǔn)的11款創(chuàng)新藥中有5款是孤兒藥。

       美國(guó)FDA開啟孤兒藥資格認(rèn)定，為孤兒病研究市場(chǎng)提供了重要的開發(fā)激勵(lì)措施，比如相關(guān)藥物獲批后7年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)、臨床試驗(yàn)費(fèi)用相關(guān)的稅收抵免、FDA用戶費(fèi)用的免除以及得到FDA在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面的幫助等。

       由歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)的具有“孤兒藥標(biāo)識(shí)”的產(chǎn)品將有資格在歐盟獲得長(zhǎng)達(dá)十年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)、有資格獲得協(xié)議幫助，還可以使用歐盟的集中式營(yíng)銷授權(quán)程序。

美國(guó)、歐盟對(duì)于孤兒病藥物審批的相關(guān)優(yōu)惠措施

       這些政府的相關(guān)舉措和出臺(tái)法案對(duì)孤兒病藥物的研發(fā)產(chǎn)生了顯著的影響。近年來(lái)，罕見病用藥研發(fā)已成為新藥研發(fā)的主戰(zhàn)場(chǎng)。

       2018年全球罕見病用藥市場(chǎng)規(guī)模為1310 億美元，并以12.3%的年復(fù)合增長(zhǎng)率快速增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2024年，罕見病用藥市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到2420億美元。罕見病用藥市場(chǎng)增速是同時(shí)期非罕見病用藥市場(chǎng)增速(6%)的兩倍，預(yù)計(jì)到2024年，罕見病用藥在處方藥市場(chǎng)中的占比將初次突破20%。

1/2期“Unite-CNM”研究進(jìn)行中，已有首位患者使用DYN101

       2019年4月，Dynacure獲得CTA批準(zhǔn)，開始進(jìn)行DYN101的第1/2期研究“Unite-CNM”。Unite-CNM（DYN101-C101）是一項(xiàng)歐洲多中心、遞增劑量研究，旨在評(píng)估DYN101在約16歲以上XLCNM或ADCNM患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步療效。

       雖然1/2期研究的重點(diǎn)是在治療12周后通過(guò)安全性、耐受性等目標(biāo)來(lái)尋找最佳劑量的藥物，但Dynacure還在探索分析DYN101的多個(gè)功效領(lǐng)域。

       目前，在“ Unite-CNM”的1/2期研究中，Dynacure宣布已有首位CNM患者使用DYN101。首位患者用藥一個(gè)月后，2020年4月2日，Dynacure宣布獲得了C輪融資，以繼續(xù)推進(jìn)該試驗(yàn)。

國(guó)內(nèi)罕見病市場(chǎng)情況

       長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)，中國(guó)沒有建立罕見病種類的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和病種目錄，也無(wú)明確的罕見病用藥定義，所以在罕見病領(lǐng)域藥物的注冊(cè)生產(chǎn)上并未有快速發(fā)展。自2018年起，我國(guó)陸續(xù)出臺(tái)相關(guān)政策支持罕見病用藥的研發(fā)，加速了相關(guān)藥物的研究進(jìn)程。

       2018年5月，國(guó)家衛(wèi)生健康委、科技部、工信部等五部門聯(lián)合印發(fā)了《第1批罕見病目錄》，121種疾病被列入罕見病目錄，加強(qiáng)國(guó)家對(duì)罕見病的管理；2019年2月，國(guó)家決定對(duì)頭批21個(gè)罕見病藥品和4個(gè)原料藥實(shí)行降稅優(yōu)惠。

       如今，我國(guó)政府已出臺(tái)了罕見病藥物領(lǐng)域降低罕見病用藥進(jìn)口關(guān)稅、加速罕見病用藥審評(píng)審批、將罕見病用藥納入醫(yī)保等政策。多項(xiàng)政策的落實(shí)，極大地改善了罕見病患者“病無(wú)所醫(yī)、醫(yī)無(wú)所藥、藥無(wú)所保”的窘境，鼓舞了國(guó)內(nèi)藥企的信心，促使了更多藥企加大對(duì)罕見藥的研發(fā)投入。

       目前，我國(guó)已誕生了北海康成、應(yīng)諾醫(yī)藥、北京科信必成等罕見病用藥研發(fā)企業(yè)。其中，北海康成建立了中國(guó)罕見病藥物研發(fā)與商業(yè)一體化平臺(tái)，通過(guò)引進(jìn)國(guó)外技術(shù)、自主創(chuàng)新等方式推動(dòng)了罕見病用藥在中國(guó)上市。