淺談：創(chuàng)新藥“開發(fā)與評(píng)價(jià)”的內(nèi)容及程序

       近年來(lái)，在國(guó)家的政策引導(dǎo)之下，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的開發(fā)異?；馃?。許多制藥公司都開設(shè)了自己的創(chuàng)新部門，且無(wú)論是自己搞項(xiàng)目，還是BD部門買項(xiàng)目，發(fā)展創(chuàng)新藥，似乎成為了一家制藥公司必備的業(yè)務(wù)之一。故，針對(duì)于創(chuàng)新藥“開發(fā)與評(píng)價(jià)”的內(nèi)容與程序，筆者在此作淺略概要，希望拋磚引玉，聽到更好的聲音。

       1創(chuàng)新藥“開發(fā)與評(píng)價(jià)”都有哪些工作？

       創(chuàng)新藥“開發(fā)與評(píng)價(jià)”，按照國(guó)內(nèi)兩報(bào)兩批的程序，第一階段為IND的申報(bào)審批，第二階段為NDA的申報(bào)審批。新藥IND階段，首先要考察所選定候選藥物的成藥性屬性特征，之后相繼對(duì)臨床前藥學(xué)、藥理、毒理進(jìn)行開發(fā)，并綜合形成臨床前評(píng)價(jià)內(nèi)容；而NDA階段，是在IND數(shù)據(jù)進(jìn)一步完善夯實(shí)的基礎(chǔ)上，結(jié)合科學(xué)詳實(shí)的臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，證明所開發(fā)品種的安全-有效-質(zhì)量可控，以爭(zhēng)取獲得國(guó)家局的上市批準(zhǔn)。

       Ø 臨床前評(píng)價(jià)~成藥性

       該階段即是一個(gè)過(guò)程的結(jié)束，也是一個(gè)里程碑的開始；結(jié)束的是開發(fā)前成百上千個(gè)化合物的篩選、先導(dǎo)的確定、先導(dǎo)的修飾優(yōu)化等工作，開始的是候選藥物的確定與開發(fā)。其主要任務(wù)是成藥性研究和新藥臨床前的藥學(xué)、藥效學(xué)與分子機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)及安全性評(píng)價(jià)等。

       候選藥物可以源于合成、可以源于天然產(chǎn)物提取、還可以是從化合物庫(kù)中得到。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對(duì)疾病的不斷深入了解，基于靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)已成為發(fā)現(xiàn)新藥的重要途徑；藥物靶點(diǎn)一般包括酶、受體、離子通道和核酸等，研究一般通過(guò)深入了解靶標(biāo)、活性及與疾病關(guān)系等信息，主動(dòng)設(shè)計(jì)出對(duì)靶標(biāo)有激動(dòng)或抑制作用的新化學(xué)實(shí)體（NCE）作為候選。利用這種方法得到的新藥具有作用機(jī)制與藥效明確、不良反應(yīng)在一定程度上可預(yù)測(cè)等特點(diǎn)，但這種方法往往需要合成大量的化合物，這就涉及臨床前評(píng)價(jià)的另一個(gè)方面，即成藥性研究。

       成藥性，首先是進(jìn)行初步篩選，要求用簡(jiǎn)單、明確、有效的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱杆俚膶⒎项A(yù)期的化合物暴露出來(lái)。初篩的重點(diǎn)一般是放在藥理活性和**兩個(gè)方面，以期得到低毒高活的候選藥物進(jìn)行進(jìn)一步的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。當(dāng)候選藥物的成藥性問(wèn)題基本確定之后，須進(jìn)一步進(jìn)行藥學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)等方面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

     Ø 臨床前評(píng)價(jià)~藥學(xué)評(píng)價(jià)

       藥學(xué)評(píng)價(jià)的具體研究項(xiàng)目涉及藥化、藥劑、藥分和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究等內(nèi)容。

       藥化部分，主要包括候選藥物結(jié)構(gòu)的確證和物理化學(xué)性質(zhì)（晶型、穩(wěn)定性、溶解度、吸濕性、溶解性、粘度等）的研究，實(shí)驗(yàn)室可行的合成工藝路線向規(guī)模生產(chǎn)的轉(zhuǎn)化及成本的合理控制等。雖然這部分工作循序漸進(jìn)，但其在放大的過(guò)程中，很容易對(duì)質(zhì)量部門增加一定的工作量，故最好在小試階段即對(duì)工藝路線實(shí)現(xiàn)真正意義的確定。

       藥劑部分，研究中比較重要的是體外溶出度和生物利用度研究，前者是劑型選擇的依據(jù)之一，后者在考察藥物體內(nèi)吸收、預(yù)測(cè)藥物療效、指導(dǎo)臨床用藥等方面具有重要意義；處方劑型和制備工藝研究將為臨床提供安全、有效、穩(wěn)定并具有生物活性、均勻性和實(shí)用性的臨床制劑。這階段的工作雖然在原料藥、質(zhì)量、甚至是GLP之后，但如果過(guò)分的“晚介入”，很容易對(duì)整個(gè)項(xiàng)目的進(jìn)度造成影響，創(chuàng)新藥不同于仿制，一切皆有可能發(fā)生。

       藥分與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可以說(shuō)貫穿始終，并隨著開發(fā)的進(jìn)程形成適用于不同階段的方法和標(biāo)準(zhǔn)。從原料藥正式進(jìn)入開發(fā)，分析質(zhì)量部門即開始對(duì)起始物料、中間體、API、雜質(zhì)的檢測(cè)方法進(jìn)行開發(fā)，并隨著進(jìn)度進(jìn)行方法的驗(yàn)證，再到一步步的正式檢測(cè)。這一過(guò)程不但需要和合成團(tuán)隊(duì)進(jìn)行不停的溝通，接下來(lái)還會(huì)和制劑團(tuán)隊(duì)進(jìn)行溝通，時(shí)間周期較長(zhǎng)。

       Ø  臨床前評(píng)價(jià)~藥理學(xué)

       該階段的藥理學(xué)研究包括：主要藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、安全藥理學(xué)、及初步作用機(jī)制等，主要是為了了解新藥對(duì)機(jī)體主要系統(tǒng)的影響情況及可能的分子機(jī)制。

       主要藥效學(xué)，一般至少要求用2種以上動(dòng)物（至少一種為非嚙齒類）、2種以上方法、2個(gè)途徑（一種是臨床給藥途徑，一種是直接進(jìn)入循環(huán)的途徑）、3個(gè)劑量、空白對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照和模型對(duì)照等；藥動(dòng)學(xué)一般要求3個(gè)劑量，提供常規(guī)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)、模室類型和分布排泄規(guī)律等；安全藥理學(xué)，一般要求2~3個(gè)有效劑量、臨床給藥途徑、至少觀察藥物對(duì)心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的影響。

       Ø 臨床前評(píng)價(jià)~毒理學(xué)

       臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)，是新藥評(píng)價(jià)的另一核心內(nèi)容，也是新藥評(píng)審中備受關(guān)注的一個(gè)環(huán)節(jié)，藥物**的大小直接決定新藥能否進(jìn)行臨床試驗(yàn)，乃至上市銷售，臨床前毒理學(xué)評(píng)價(jià)中所有工作都要求在具備GLP資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室完成，并由該實(shí)驗(yàn)室出具結(jié)果報(bào)告。GLP研究的內(nèi)容主要有急毒、長(zhǎng)毒、毒動(dòng)學(xué)、特殊**、局部用藥**、過(guò)敏試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)和藥物依賴性試驗(yàn)等十余項(xiàng)，但并非所有的藥物都需要做所有的試驗(yàn)，這常需根據(jù)藥物擬適用范圍等情況進(jìn)行合理選擇后實(shí)施。

       Ø 臨床前評(píng)價(jià)結(jié)果及接下來(lái)的臨床評(píng)價(jià)

       以上工作的最后體現(xiàn)形式是完成全部申報(bào)臨床試驗(yàn)所需的資料，并進(jìn)入到IND階段，若成功獲得臨床試驗(yàn)批文，即可馬上啟動(dòng)臨床評(píng)價(jià)工作。

       臨床評(píng)價(jià)工作的任務(wù)是在人體上確證新藥的安全性與有效性，同時(shí)再結(jié)合完成相應(yīng)的后續(xù)藥理毒理及藥學(xué)方面的工作。臨床評(píng)價(jià)是新藥評(píng)價(jià)的又一關(guān)鍵環(huán)節(jié)，臨床無(wú)效或**相對(duì)于療效太大均不可能獲批上市。其主要內(nèi)容是臨床療效、**和不良反應(yīng)觀察，按我國(guó)現(xiàn)行規(guī)定分I~IV期臨床研究：第I期是在少數(shù)正常健康人體上進(jìn)行研究，目的是研究人體對(duì)新藥的耐受程度并給出安全的給藥范圍，同時(shí)提供人體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)；第II期是隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，主要觀察藥效和在人體上的不良反應(yīng)；第III期是臨床研究，主要是擴(kuò)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)；IV期在新藥獲批上市銷售后繼續(xù)開展擴(kuò)大范圍的臨床試驗(yàn)、特殊臨床試驗(yàn)、補(bǔ)充臨床試驗(yàn)和不良反應(yīng)觀察等。新藥能否成功上市取決于臨床評(píng)價(jià)的結(jié)果，這個(gè)階段工作的最后體現(xiàn)形式是完成全部申報(bào)新藥生產(chǎn)所需的資料，進(jìn)入到NDA階段。

       2創(chuàng)新藥“開發(fā)與評(píng)價(jià)”的程序邏輯

       在簡(jiǎn)要概述了創(chuàng)新藥“開發(fā)與評(píng)價(jià)”主要內(nèi)容的基礎(chǔ)上，我們?cè)倭牧脑谶@一過(guò)程中，是在什么樣的SOP基礎(chǔ)上開展工作的。

       Ø 創(chuàng)新藥開發(fā)的系統(tǒng)性

       首先，新藥的開發(fā)與評(píng)價(jià)，是一個(gè)系統(tǒng)；其需要多個(gè)模塊、多個(gè)學(xué)科同時(shí)開展工作、協(xié)同作戰(zhàn)、一起沖鋒；各學(xué)科之間對(duì)新藥評(píng)價(jià)工作來(lái)說(shuō)既相互銜接、相互補(bǔ)充，又相互制約，不同單位之間更是有數(shù)不過(guò)來(lái)的因素可影響評(píng)價(jià)工作的進(jìn)度和進(jìn)程。

       許多科研工作者在試圖制訂一個(gè)科學(xué)合理、具有可行性的工作流程，以便提升工作效率以免耽誤進(jìn)度。但由于每個(gè)新藥品種各不相同，在評(píng)價(jià)過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題千差萬(wàn)別，所以目前尚沒(méi)有一個(gè)可以適用于各類藥物且能被各學(xué)科負(fù)責(zé)人所接受的統(tǒng)一方案。只能就新藥評(píng)價(jià)的全過(guò)程，設(shè)計(jì)一個(gè)大體上適用于所有藥物的相對(duì)比較原則化、籠統(tǒng)化，既能反映藥物評(píng)價(jià)工作的共性，又盡量兼顧具體藥物個(gè)性的一個(gè)基本框架程序?，F(xiàn)如今，大都按照國(guó)內(nèi)兩報(bào)兩批的進(jìn)程來(lái)制定計(jì)劃。

       Ø 圍繞“藥理-臨床數(shù)據(jù)”的邏輯主線

       臨床前評(píng)價(jià)除了藥學(xué)研究工作外，以藥理學(xué)評(píng)價(jià)為主線，可分成藥效學(xué)初篩、主要藥效學(xué)試驗(yàn)、一般藥理學(xué)研究及可能的作用機(jī)制研究三個(gè)時(shí)期；臨床評(píng)價(jià)分為I至IV期，以這7個(gè)時(shí)期為主要流程，各學(xué)科評(píng)價(jià)工作相應(yīng)展開；當(dāng)臨床前階段結(jié)束時(shí)提出IND資料。臨床II期結(jié)束后，則可以總結(jié)整理資料上報(bào)申請(qǐng)?jiān)嚿a(chǎn)；而臨床III期結(jié)束后則可申請(qǐng)轉(zhuǎn)為正式生產(chǎn)。

       一個(gè)優(yōu)秀的新藥評(píng)價(jià)總負(fù)責(zé)人（需要強(qiáng)大的話語(yǔ)權(quán)），需要具備組織協(xié)調(diào)好各方面的工作能力。也就是說(shuō)，要將各學(xué)科工作的總體安排合理、詳細(xì)，做到定人、定內(nèi)容和定時(shí)間，決定哪些評(píng)價(jià)項(xiàng)目先上，哪些可以緩一緩。甚至雖然有時(shí)從某一學(xué)科角度來(lái)講，一次性完成全部實(shí)驗(yàn)省時(shí)、省力、省經(jīng)費(fèi)，但從整個(gè)評(píng)價(jià)質(zhì)量和速度考慮，可能不得不停下來(lái)，等別的學(xué)科評(píng)價(jià)結(jié)果出來(lái)后才能決定下一步如何進(jìn)行，所以新藥評(píng)價(jià)工作也有局部服從整體的問(wèn)題，這就需要負(fù)責(zé)人QbD的思考和統(tǒng)籌。

       Ø 各學(xué)科排工作舉例

       如果把各個(gè)學(xué)科的工作和各個(gè)時(shí)期的藥理評(píng)價(jià)相對(duì)應(yīng)起來(lái)，就可以看到新藥評(píng)價(jià)在不同階段對(duì)相關(guān)學(xué)科的要求。反之，各學(xué)科也可以根據(jù)新藥當(dāng)時(shí)所處的評(píng)價(jià)階段，了解自己應(yīng)該完成的工作，并以系統(tǒng)的思考來(lái)決定自己模塊的進(jìn)度。

       例如，急毒評(píng)價(jià)應(yīng)該在初篩階段完成，掌握該新藥**大小、急性中毒癥狀及救治措施，還可通過(guò)LD50和ED50的比值，即安全系數(shù)，初步判定該藥安全范圍的大??；而長(zhǎng)期**評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)在臨床前階段完成，以便為臨床用藥的劑量及不良反應(yīng)檢測(cè)提供依據(jù)；原料藥的鑒別及含量測(cè)定應(yīng)在主要藥效學(xué)前進(jìn)行，使用含量不準(zhǔn)甚至沒(méi)有含量規(guī)格的藥物得到的藥效學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果必然是沒(méi)有意義的；再如劑型確定前工作，如結(jié)晶大小、晶型、溶出速度、藥物與輔料的相互作用和穩(wěn)定性試驗(yàn)等也應(yīng)早做，因?yàn)檫@些重要的物理化學(xué)性質(zhì)關(guān)系到評(píng)價(jià)結(jié)果的可重復(fù)性和可靠性。一般認(rèn)為，臨床前藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)一般與主要藥效學(xué)評(píng)價(jià)同時(shí)進(jìn)行，如果能夠在長(zhǎng)期**試驗(yàn)開始前完成最好，因?yàn)橐陨蟽蓚€(gè)評(píng)價(jià)的結(jié)果對(duì)長(zhǎng)期**評(píng)價(jià)給藥劑量和周期設(shè)計(jì)、**靶器官的尋找及病理檢查器官的確定都有參考價(jià)值。

       3小結(jié)

       以上內(nèi)容，即筆者對(duì)創(chuàng)新藥開發(fā)與評(píng)價(jià)的粗淺學(xué)習(xí)和認(rèn)識(shí)。創(chuàng)新藥的開發(fā)，即有經(jīng)驗(yàn)的積累，而更多的是對(duì)各學(xué)科的理解以及對(duì)信息的不斷汲取學(xué)習(xí)，無(wú)一招制敵之術(shù)，須融會(huì)貫通理解其核心脈絡(luò)。在接下來(lái)，筆者會(huì)對(duì)新藥開發(fā)過(guò)程中的技術(shù)問(wèn)題，進(jìn)行進(jìn)一步的細(xì)述，同樣，希望產(chǎn)生拋磚引玉的效果，以共同進(jìn)步。