FDA批準(zhǔn)三陰性乳腺癌ADC藥物

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作者：路人丙來源：美中藥源

2020-04-23

今天FDA批準(zhǔn)了Immunomedics靶向Trop2的ADC藥物sacituzumab govitecan-hziy (商品名Trodelvy, 曾用名IMMU-132)用于轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌（TNBC）的三線以后治療。

【新聞事件】：今天FDA批準(zhǔn)了Immunomedics靶向Trop2的ADC藥物sacituzumab govitecan-hziy (商品名Trodelvy, 曾用名IMMU-132)用于轉(zhuǎn)移三陰性乳腺癌（TNBC）的三線以后治療。這個決定是根據(jù)一個一/二期臨床試驗結(jié)果，在這個108人參與的試驗中Trodelvy在多種療法失敗患者產(chǎn)生33%應(yīng)答率、應(yīng)答時間7.7個月。中值PFS為5.5個月、中值OS為13個月。Trodelvy原定PDUFA日期是6月2日，專家預(yù)測Trodelvy 峰值銷售在15-30億美元之間。

【藥源解析】：這個ADC的抗體部分為 Trop2 抗體、細(xì)胞毒為SN38、化學(xué)鏈接是可水解鏈接。Trop2是個跨膜糖蛋白，不僅在很多腫瘤過度表達(dá)、而且自己也有促進(jìn)細(xì)胞分裂存活的信號功能。腫瘤過度表達(dá)野生Trop2預(yù)后更差，而且可以成為腫瘤增長的充分必要條件。所以理論上直接阻斷這個信號通路即可抑制腫瘤生長，但是Trop2下游發(fā)生物過程還有很多未知。細(xì)胞生長的機(jī)制高度復(fù)雜，就是Kras這樣板上釘釘?shù)哪[瘤驅(qū)動基因也有1/3腫瘤對失去變異Kras無動于衷。今天有人發(fā)表一篇做空Kras藥物的長文，列舉了不少有力證據(jù)。

現(xiàn)在也有人在開發(fā)Trop2抗體，但為了避免kras這樣混亂局面的發(fā)生、ADC雖然要平衡更多因素但也更直接粗暴。新冠令大家知道細(xì)胞表面受體可以運(yùn)送劇毒物質(zhì)到細(xì)胞內(nèi)，ADC的設(shè)計思路類似。雖然面臨更多安全性問題、因為很多正常組織也表達(dá)Trop2，但療效方面可以省去很多不確定性，只要過度表達(dá)Trop2的腫瘤就會受到嚴(yán)厲打擊?？伤怄溄釉黾恿伺杂^者**、可以降低有效劑量，這也是去年剛剛上市的HER2 ADC藥物Enhertu的設(shè)計。當(dāng)然藥物成功之后故事可以講的眉飛色舞，但平衡療效和安全性是ADC研發(fā)的巨大挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)強(qiáng)隊羅氏去年宣布減少ADC投入，CEO說技術(shù)太復(fù)雜。除了安全性問題、ADC的生產(chǎn)也比純抗體藥物更復(fù)雜，IMMU就曾因此被FDA給與CRL處理。

很多腫瘤都過度表達(dá)Trop2，但因為這個技術(shù)比抗體藥物更復(fù)雜所以你得挑個標(biāo)準(zhǔn)療法比較薄弱的適應(yīng)癥以增加成功率。TNBC占乳腺癌的15-20%，因為表面缺少ER、PR、HER2這三個有藥物靶向的受體得名?？梢钥闯鲞@是一類雜牌腫瘤、是北上廣以外所有地區(qū)，所以用ADC這種高度靶向療效似乎有點(diǎn)自相矛盾。Trodelvy在其它乳腺癌（除了部分低表達(dá)Trop2亞型）也會殺傷這些腫瘤，但與標(biāo)準(zhǔn)療法比卻未必能有優(yōu)勢。TNBC除了化療沒什么其它選擇，多年前基因泰克的貝伐單抗曾被加速審批上市用于這個亞型。但后來的兩個大型三期臨床PFS縮水、并未能顯示OS優(yōu)勢，結(jié)果被FDA撤市、還引發(fā)大規(guī)?？棺h。PD-1藥物在晚期TNBC應(yīng)答很差。

這是IMMU成立37 年來首款上市藥物，顯示新藥發(fā)現(xiàn)的艱難。三年前ADC研發(fā)先驅(qū)SGEN曾試圖以總值20億美元收購IMMU，但因為大股東反對未能成交。Trodelvy去年就申請上市，但因CMC生產(chǎn)問題被FDA拒絕、令I(lǐng)MMU市值損失10億。大起大落后今天Trodelvy上市終于長期令投資者笑到最后?，F(xiàn)在FDA對AA上市藥物確證試驗是否成功已經(jīng)沒以前那么較真，而且本月6日IMMU宣布Trodelvy在一個叫做Ascent的對照三期臨床中因療效明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)療法而提前終止，所以TNBS患者這一次不用擔(dān)心得而復(fù)失一個寶貴的新療法。

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