免疫療法突破瓶頸后 SCLC即將迎來更多新療法

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來源：新浪醫(yī)藥新聞

2020-04-21

肺癌是全球發(fā)病率和致死率都是最高的癌癥之一，與占肺癌人群85%的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）在過去的10多年里取得的突出研發(fā)進(jìn)展相比，免疫和靶向藥物才剛開始在小細(xì)胞肺癌（SCLC）治療開疆辟土之路。

占肺癌人群15%左右的小細(xì)胞（SCLC），惡性程度和復(fù)發(fā)率更高，常會轉(zhuǎn)移到腦、骨和胃腸道等難以手術(shù)切除的器官。SCLC與NSCLC最大的不同是SCLC細(xì)胞為神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)，即腫瘤細(xì)胞能接收到神經(jīng)元的信號并釋放激素至血中。SCLC分為限制期（LS，即無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移），和廣泛期（ES，即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移），其中ES-SCLC占2/3，5年生存期低于2%，遠(yuǎn)低于LS-SCLC的31%的5年生存率。

SCLC分類

圖1 SCLC分類

PD-L1抑制劑成為ES-SCLC一線療法

在過去的40年中SCLC的治療選擇有限，對于LS-SCLC患者，胸腔和縱膈放化療后若能產(chǎn)生應(yīng)答，可以進(jìn)行預(yù)防性頭顱照射，以防止腦部轉(zhuǎn)移。對于ES-SCLC患者，順鉑或卡鉑+依托泊苷作為一線療法的地位難以取代，直至PD-L1抑制劑的出現(xiàn)。

SCLC 療法進(jìn)展

圖2 SCLC 療法進(jìn)展

Nivolumab（納武利尤單抗）成為第一個進(jìn)入SCLC市場的PD-1抑制劑。基于針對SCLC患者的I/II期CheckMate-032試驗，比較Nivo單藥和Nivo+Ipi用于包括SCLC在內(nèi)的其他晚期鉑類化療經(jīng)治的實體瘤；在Nivo單藥治療組，109名SCLC患者ORR為12%，中位DOR為17.9個月；2018年8月Nivo單藥獲批用于SCLC三線及以上療法，Nivo+Ipi的治療方案被列入美國NCCN的SCLC治療指南，但未獲上市批準(zhǔn)。

Nivo+Ipi雙免疫療法在一線鉑類化療后ES-SCLC患者維持治療也不順利，在CheckMate-451結(jié)果顯示主要終點(diǎn)OS在Nivo+Ipi聯(lián)合組合安慰劑組分別為9.6和9.2個月，無顯著差別，但6個月PFS率顯著優(yōu)于安慰劑，分別為21%和10%。

Pembrolizumab（帕博利珠單抗）是第二個獲批用于SCLC的PD-1抗體?；贙EYNOTE-158和028試驗中鉑類經(jīng)治SCLC患者亞組數(shù)據(jù)，ORR為19%，DOR能達(dá)到6個月、12個月或18個月以上患者比例分別為94%、63%和56%。與Nivo類似的是，Pembro與依托泊苷+順鉑/卡鉑聯(lián)用在ES-SCLC的III期試驗KEYNOTE-604中未到達(dá)主要終點(diǎn)之一OS，與化療相比HR=0.8，僅達(dá)到另一主要終點(diǎn)PFS，HR=0.75。

使SCLC一線治療真正迎來生存改善的是Atezolizumab（阿替利珠單抗），成為首個進(jìn)入SCLC市場的抗PD-L1抗體藥物，在IMpower133試驗中，Atezolizumab+依托泊苷+卡鉑對比化療組，OS和PFS都有顯著改善，分別為12.3個月和10.3個月，5.2個月和4.3個月。

值得高興的是，Atezolizumab聯(lián)合化療用于一線治療廣泛期的小細(xì)胞肺癌（SCLC）已于2020年2月在國內(nèi)獲批，為國內(nèi)小細(xì)胞肺癌患者帶來新的治療選擇。

在Atezolizumab獲得FDA批準(zhǔn)的一年后，阿斯利康的Durvalumab（度伐利尤單抗），另一個抗PD-L1抗體藥物強(qiáng)勢入局，在CASPIAN試驗中，Durvalumab+依托泊苷+卡鉑/順鉑對比化療組，OS顯著改善，分別為13和10.3個月。Durvalumab還選擇了Atezolizumab聯(lián)用漏掉的順鉑方案，使得適用人群會稍有擴(kuò)大。

SCLC其他臨床在研新療法

除PD-(L)1 抑制劑外，還有其他多種類型的抗腫瘤新藥也正在改變SCLC的治療格局。

Lurbinectedin是一種海鞘素衍生物，為RNA聚合酶II的抑制劑，是由PharmaMar公司研發(fā)的腫瘤創(chuàng)新藥，將有可能成為下一個用于SCLC二線治療的新藥，從在2019ASCO上公布的數(shù)據(jù)看，相比Nivo和Pembro單藥二線治療ORR約為12-19%，Lurbinectedin的ORR幾乎翻倍。

目前，F(xiàn)DA已經(jīng)受理了Lurbinectedin的新藥上市申請（NDA）并授予了優(yōu)先審查。國內(nèi)綠葉制藥擁有該藥物在中國開發(fā)及商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利，包括小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的所有適應(yīng)癥。

Trilaciclib是一種依賴于細(xì)胞周期蛋白的激酶4/6 (CDK4/6) 抑制劑，嚴(yán)格上來說并不是SCLC治療的藥物，而是意在加入標(biāo)準(zhǔn)治療中以減少骨髓抑制不良反應(yīng)。

表1 目前處于SCLC臨床開發(fā)的主要藥物

目前處于SCLC臨床開發(fā)的主要藥物

在找尋下一個能與PD-(L)1 抑制劑聯(lián)用的雙免疫療法的路上，TIGIT抑制劑已經(jīng)成為熱門，羅氏的Tiragolumab是目前進(jìn)展最快的TIGIT抑制劑，目前已經(jīng)開展了與Atezolizimab聯(lián)用的III期試驗，包括代號為Skyscraper-01，聯(lián)用于PD-L1陽性NSCLC一線治療，和Skyscraper-02，聯(lián)用于ES-SCLC一線治療。

目前處于臨床開發(fā)階段的TIGIT抑制劑還有：百時美施貴寶的BMS-986207、OncoMed Pharmaceuticals公司的OMP-313M32、基因泰克的MTIG7192A、默沙東（MSD）旗下的MK-7684、以及Arcus Biosciences的AB154，國內(nèi)藥企有信達(dá)的IBI939、百濟(jì)神州的BGB-A1217。

對于VEGFR、FGFR、PDGFR多靶點(diǎn)抑制劑，目前有Lucitanib處于II期試驗，同類靶點(diǎn)的正大天晴的安羅替尼2019年8月獲NMPA批準(zhǔn)作為單藥用于三線及以上SCLC。根據(jù)公布的II期試驗結(jié)果，與安慰劑相比，ORR與無顯著性改善，但PFS比安慰劑的0.7mos，顯著延長至4.1mos,HR=0.19。

與正常的肺上皮細(xì)胞和肺癌的其他組織學(xué)亞型相比，研究發(fā)現(xiàn)PARP酶在SCLC中高度表達(dá)，PARP抑制劑也已經(jīng)進(jìn)入SCLC臨床開發(fā)，已經(jīng)結(jié)束的veliparib與化療聯(lián)用作為SCLC一線治療，與安慰劑相比未顯示生存獲益。目前發(fā)現(xiàn)口服的烷基化劑Temozolomide（TMZ）可引發(fā)SCLC細(xì)胞DNA產(chǎn)生細(xì)胞**進(jìn)而引起凋亡，但根據(jù)veliparib與TMZ聯(lián)用與安慰劑組對比，mPFS和OS均無顯著改善，另一個veliparib與依托泊苷+順鉑聯(lián)用與安慰劑組對比，mOS顯示出適度改善，分別為10.3和8.9個月。

Delta樣蛋白3（DLL3）在SCLC腫瘤細(xì)胞表面上特異性高表達(dá)，應(yīng)當(dāng)是針對SCLC理想的靶標(biāo)，但DLL3-ADC藥物Rova-T在與拓?fù)涮婵祵Ρ扔糜诙€SCLC治療的試驗中未顯示生存獲益，且偶聯(lián)的細(xì)胞毒藥物PBD造成40%的患者有3級以上的不良反應(yīng)，進(jìn)而最終被艾伯維停止開發(fā)。目前正處于一期臨床的AMG757是DLL3xCD3雙抗。

4家國產(chǎn)PD-(L)1抑制劑同場競爭SCLC一線

目前在4家國產(chǎn)PD-(L)1抑制劑同場競爭ES-SCLC一線治療，分別是君實、復(fù)宏漢霖、百濟(jì)神州和恒瑞。同為PARP抑制劑，再鼎的Niraparib選擇單藥作為ED-SCLC一線治療后維持療法，目前無藥物批準(zhǔn)這一適應(yīng)癥，而氟唑帕利則選擇探索與PD-L1抑制劑聯(lián)用作為二線療法。安羅替尼單藥獲批三線SCLC治療后，正大天晴也在探索其PD-L1抑制劑+安羅替尼+化療的「三聯(lián)療法」作為ES-SCLC一線治療。

表2 中國正在進(jìn)行的SCLC臨床試驗

中國正在進(jìn)行的SCLC臨床試驗