心血管疾病（CVD）是目前全球第一大致死疾病，占死亡因素的1/3，但制藥公司在這一領域的新藥開發(fā)步伐卻放慢了。
心血管新藥批準減少
在過去的20年里，不少心血管疾病藥物都取得了很大進展，例如他汀類成為降膽固醇并防止動脈粥樣硬化的標準療法，成就了一些重磅炸 彈藥物，如輝瑞的lipitor、默克的Zocor和阿斯利康的Crestor。隨著專利到期，大量仿制藥進入市場使得更多的患者得到了更好的治療，在此之上開發(fā)新的藥物來獲得額外的收益非常困難。
從2012-2019年FDA批準上市新藥的數(shù)量看，心血管新藥在所有適應癥中占比低于10%，遠低于腫瘤新藥。
圖1 FDA批準新藥中心血管新藥的占比低
根據(jù)Pharmadigger數(shù)據(jù)庫整理，目前心血管新藥全球臨床研發(fā)管線中，以治療高血壓、心衰、冠狀動脈疾病為主，目前主要由拜耳、輝瑞、諾華等心血管領域老玩家主導。
圖2 全球臨床階段心血管疾病新藥數(shù)量
拜耳和BMS主攻抗凝和心衰
抗凝市場曾經(jīng)是個非常重要的藥物市場，拜耳與強生開發(fā)的利伐沙班、BMS與輝瑞合作開發(fā)的阿哌沙班為新型口服抗凝藥（DOACs）沙班類凝血因子Xa抑制劑的最暢銷產(chǎn)品，由于利伐沙班是目前FDA批準適應證最多的抗凝血藥，包括動脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征、血栓形成等，進入中國市場的時間也較早，銷售額高于阿哌沙班。盡管達比加群和沙班類DOACs相比華法林起效更快也更安全，但仍會引起嚴重出血事件，50%的患者為降低出血風險不恰當?shù)厥褂昧说蛣┝浚虼?，市場需要更安全的抗凝藥物?/p>
拜耳和BMS在心血管市場的交鋒也將延續(xù)到新一代抗凝藥和心衰市場。
拜耳和BMS新抗凝產(chǎn)品都聚焦到FXIa這個靶點，F(xiàn)XIa是內(nèi)源性凝血途徑的一個組成部分，與直接FXa抑制劑相比，進一步降低了出血風險，拜耳管線中有阻斷FXIa活性的抗體和小分子拮抗劑，和從INOIS公司獲得的抑制肝 臟合成FXI的反義寡核苷酸，均處于臨床II期，BMS與楊森合作推進兩個FXIa抑制劑，一個口服，一個腸道外給藥。
表1 拜耳心血管新藥管線
表2 BMS心血管新藥管線
慢性心衰也是一個存在高度未滿足需求的適應癥，特別是射血分數(shù)保留（LVEF >49%）的心衰（HFpEF）人群，占整體心衰人群約一半，近5年來上市的唯一全新機制的慢性心衰新藥也僅有諾華的Entresto (sacubitril /纈沙坦)。拜耳和BMS在慢性心衰領域都關注了通過提高NO-鳥苷酸環(huán)化酶 (sGC)-cGMP通路的活性使血管舒張，包括拜耳的Vericiguat是第一個用于心衰探索的sGC激動劑，提高sGC對NO的親和力，BMS管線中的硝?；w和Relaxin，提高體內(nèi)NO活性。
昂貴的PCSK9抑制劑迎新競爭者
全球目前共有2款PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素9）抑制劑上市，分別是Repatha和Praluent，均于2015年在美國上市。
圖3 PCSK9抑制劑全球銷量
盡管在臨床試驗中已經(jīng)顯示比他汀類藥物療效更好且副作用更少，但PCSK9抑制劑還是銷售不佳，其最大的問題在于藥品價格，他汀類藥物的價格仍是優(yōu)勢。2018年安進和賽諾菲/再生元達成協(xié)議，兩種藥物都將其年治療費用由原來的14000美元左右降為4500~6600美元。
諾華在2019年11月通過97億美元收購The Medicines Company及其唯一資產(chǎn)PCSK9 RNAi產(chǎn)品inclisiran（從Alnylam獲得），目前看來與每兩周或每月一次皮下注射抗體藥物相比，Inclisiran主要優(yōu)勢在于每年兩次皮下注射，而未來Inclisiran的價格可能會受Repatha和Praluent的價格戰(zhàn)影響而被擠壓。諾華已于2019年底向FDA提交NDA，并于2020年第一季度向歐洲提交NDA。
諾華目前以Entresto (sacubitril腦啡肽酶抑制劑/纈沙坦)以17.26億美元引領心血管管線，其次都是過了專利期的產(chǎn)品，包括可定（瑞舒伐他?。?，Diovan（纈沙坦）系列，和Exforge (氨氯地平/纈沙坦復方)，由此可見在高血脂領域繼續(xù)新一代產(chǎn)品。
表3 諾華心血管新藥管線
進入基因療法時代
輝瑞心血管產(chǎn)品不乏很多重磅炸 彈級別藥物，除了與BMS合作開發(fā)的Eliquis（阿哌沙班）繼續(xù)強力增長，2019年全球收入42.2億美元，較2018年34.34億美元增長了23%，還有輝瑞普強業(yè)務版塊下的成熟心血管產(chǎn)品線，立普妥和Revatio（用于肺動脈高壓的西地那非）在2019年收入分別為19.73億和1.44億美元。
在輝瑞大舉進入罕見病領域研發(fā)后，也包括了罕見心血管疾病的布局，2019年5月在美國FDA獲批了治療罕見甲狀腺素蛋白沉積心肌病（ATTR-CM）的口服藥tafamidis，以更低的價格與Alnylam的Onpattro和Ionis的Tegsedi兩家公司進行競爭。
2019年10月，輝瑞與Ionis Pharmaceuticals旗下的子公司Akcea Therapeutics就靶向血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）反義寡核苷酸藥物AKCEA-ANGPTL3-LRx，達成了價值15億美元全球獨家專利許可協(xié)議。ANGPTL3功能喪失突變體與LDL-C和甘油三酯下降相關，目前正在進行包括罕見高血脂癥、非酒精性脂肪肝等適應癥的臨床試驗。
表4 輝瑞心血管新藥開發(fā)管線
除了與諾華、輝瑞、拜耳都有合作開發(fā)的Ionis Pharmaceuticals，還有Alnylam、Arrowhead等其他基因療法公司也將更多針對心血管疾病的基因療法推進臨床。
表5 主要臨床階段心血管疾病基因療法
心血管市場是否值得重點開發(fā)
考慮到成本、難度、試驗注冊要求以及市場上現(xiàn)有藥物的療效，有制藥公司放棄創(chuàng)新曾經(jīng)一度占據(jù)主導地位的藥物種類。其中，做出這一決定的在心血管市場占有率最大的公司就是賽諾菲，2019年6月20日宣布，賽諾菲法國和德國裁減466個職位，將業(yè)務重心聚焦至癌癥、免疫學、罕見病、**領域，同時放棄一些不再適合其重心的研發(fā)項目。
賽諾菲在心血管領域曾是巨無霸，2019年收入5.76億歐元，在全球心血管領域公司中占第二，波立維（硫酸氫氯吡格雷片）、依諾肝素和Praluent等都是重磅炸 彈產(chǎn)品。
心血管市場是否值得重點開發(fā)成為問題，心血管新藥開發(fā)面臨很多挑戰(zhàn)，除了疾病本身病理復雜之外，還包括試驗通常需要更長時間，主要是難以通過替代終點證明臨床獲益，也對安全性要求很高；現(xiàn)有療法效果不錯，使得藥監(jiān)部門對于心血管疾病治療藥物授予優(yōu)先審查、加速審評等資格較為保守，遠低于腫瘤領域；市場對心血管新藥的接受度比較低，對于通常會造成長期影響的心血管疾病的關注度比近期急性疾病低。
心血管的龐大患者人群也使得治療指南更為保守，大多患者和支付體系不一定能擔負得了新藥的價格。
但也許目前正在進入一個心血管藥物治療的轉折點，包括全新機制藥物和基因療法等創(chuàng)新技術藥物的開發(fā)，使得心血管新藥得到新突破。
數(shù)據(jù)來源：
1、Praluent vs Repatha sales over time
2、Compilation of CDER New Molecular Entity (NME) Drug and New Biologic Approvals
3、各大公司官網(wǎng)
4、Pharmadigger數(shù)據(jù)庫
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