重癥新冠患者的免疫特征

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作者：路人丙來源：美中藥源

2020-04-20

近日希臘科學(xué)家牽頭的一項(xiàng)有關(guān)新冠重癥患者免疫特征的文章在《細(xì)胞》雜志上線（DOI: 10.1016/j.chom.2020.04.009）。這篇文章比較了54位新冠患者（其中28例重癥）與細(xì)菌和H1N1感染引起重癥的免疫應(yīng)答區(qū)別。

【新聞事件】：近日希臘科學(xué)家牽頭的一項(xiàng)有關(guān)新冠重癥患者免疫特征的文章在《細(xì)胞》雜志上線（DOI: 10.1016/j.chom.2020.04.009）。這篇文章比較了54位新冠患者（其中28例重癥）與細(xì)菌和H1N1感染引起重癥的免疫應(yīng)答區(qū)別?？偟膩碚f新冠重癥比其它感染重癥綜合惡性程度要低，并顯示與其它感染不同的免疫應(yīng)答。細(xì)菌感染造成的敗血癥可有三種免疫狀態(tài)，即細(xì)胞因子風(fēng)暴（反應(yīng)過強(qiáng)）、免疫癱瘓（反應(yīng)過弱）、和免疫正常。新冠感染如果出現(xiàn)重癥則沒有免疫正常的，有1/4重癥患者有巨噬細(xì)胞激活癥（MAS）、主要是因?yàn)镮L-1水平太高。另外3/4被列為免疫失調(diào)，主要是因?yàn)镮L-6水平過高導(dǎo)致免疫細(xì)胞表達(dá)HLA-DR下降，這個(gè)相對(duì)單一的驅(qū)動(dòng)力可能是新冠總體惡性程度較低的原因。淋巴細(xì)胞下降是新冠重癥患者的共同特征。與其它感染不同，新冠感染患者的單核免疫細(xì)胞功能健全。

【藥源解析】：對(duì)抗新冠病毒要做到知己知彼才能百戰(zhàn)不殆。對(duì)于進(jìn)攻方的病毒現(xiàn)在我們已經(jīng)了解的比較充分，從基因序列、表面蛋白三維結(jié)構(gòu)、到表達(dá)的29個(gè)蛋白及其功能科學(xué)家很快都搞清楚了，只是找到針對(duì)這些病毒部件的藥物需要時(shí)間。但防守方我們自己的免疫系統(tǒng)卻要復(fù)雜很多，不僅整個(gè)免疫系統(tǒng)異常復(fù)雜、新冠感染還有自己特有特征。這個(gè)研究為我們提供了一些重要線索，但能否有效轉(zhuǎn)化成治療藥物還是需要很多艱苦的工作。 “Defense wins championships”,加強(qiáng)防守可能會(huì)增加對(duì)很多感染的抵抗力，這方面的基礎(chǔ)研究和新藥發(fā)現(xiàn)工作對(duì)應(yīng)對(duì)新冠和將來可能出現(xiàn)的新型病毒具有重要意義。

新冠感染大概分成三個(gè)階段，即早期淋巴細(xì)胞下降、中期肺炎、后期細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）。早期干擾素應(yīng)答微弱是新冠的一個(gè)主要特征，這個(gè)缺陷可能是后面免疫應(yīng)答過激、出現(xiàn)CRS的誘因之一。MAS是一類以CRS為主要臨床特征的疾病，現(xiàn)在有人把新冠列為一種新型MAS，這篇文章認(rèn)為新冠MAS主要是IL1惹的禍。對(duì)于比例更高的免疫失調(diào)重癥患者IL6是主要驅(qū)動(dòng)。鬼子六IL6早就被認(rèn)為是重癥新冠主犯，這篇文章更強(qiáng)化了這個(gè)理念、作者說他們的發(fā)現(xiàn)支持IL6抗體在新冠治療的臨床試驗(yàn)。CAR-T療法先驅(qū)Carl June教授昨天也在《科學(xué)》雜志撰文支持IL6/IL6R抗體療法，畢竟IL6抗體已經(jīng)批準(zhǔn)用于CAR-T療法引起的CRS。但是CAR-T與病毒感染還是不一樣，《細(xì)胞》的這篇文章說明不同感染也不一樣。哪些療法能夠借鑒還是需要更深入研究。

IL6本身是對(duì)抗病毒的重要力量，而新冠這種急性感染控制病毒載量與CRS本來就是非常復(fù)雜的平衡?？赡茉谀硞€(gè)階段阻斷IL6是有益的，但可能提前一天使用就是有害的（影響病毒清除），我們目前沒有可靠的生物標(biāo)記選擇用藥時(shí)間點(diǎn)。甾體激素能降低IL6但在非典、MERS治療療效甚微，現(xiàn)在已不推薦使用。當(dāng)然激素的選擇性很差、劑量受限制，如果IL-6抗體能選擇性抑制巨噬細(xì)胞而不影響T細(xì)胞可能會(huì)有療效。不過也有人說新冠的IL6水平與CAR-T造成的CRS相差幾個(gè)數(shù)量級(jí)，不能完全借鑒CAR-T的經(jīng)驗(yàn)。IL6抗體也用于兒童關(guān)節(jié)炎的CRS，但這些兒童天然免疫系統(tǒng)基本健全。而新冠感染的天然免疫應(yīng)答并不強(qiáng)，早期干擾素分泌很少、處于一種相對(duì)免疫抑制狀態(tài)。這更接近一個(gè)叫做HLH的罕見免疫系統(tǒng)缺陷疾病，而在HLH治療中使用IL6抗體對(duì)控制CRS并無幫助。另外IL6抗體也有肺損傷副作用，對(duì)于肺炎治療顯然還要平衡利弊。

通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)應(yīng)對(duì)急性病毒感染尚無成功案例，干擾素主要用于乙肝、丙肝這種慢性感染。事實(shí)上急性病毒感染的所有治療策略都成功率較低，流感藥物其實(shí)也只能縮短一兩天病程、還得早期給藥。從藥物研發(fā)角度看，強(qiáng)化干擾素應(yīng)答是針對(duì)新冠主要病理特征最簡單、最直接的辦法。但怎么把干擾素從慢性感染擴(kuò)展到急性感染、找到選擇性更好的干擾素誘導(dǎo)劑需要更多研究。另外兩個(gè)主要病理特征CRS和淋巴細(xì)胞缺失則更難用藥物控制，因?yàn)槲覀兡壳暗闹R(shí)儲(chǔ)備還有很多空白。當(dāng)然造成現(xiàn)在這種局面的一個(gè)很重要原因是此前對(duì)抗病毒藥物的忽視，我們并沒有真正充分利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步去研究針對(duì)宿主的廣譜抗病毒藥物。不僅化合物庫里面沒有太多抗病毒藥物，連多數(shù)細(xì)胞通路的研究也主要關(guān)注抗癌潛力。這一次新冠流行嚴(yán)重影響人類健康和全球經(jīng)濟(jì)，希望以后這方面的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究能受到更多重視。

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