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CPHI制藥在線 資訊 2020年全球抗病毒 藥物研發(fā)現(xiàn)狀及趨勢概覽

2020年全球抗病毒 藥物研發(fā)現(xiàn)狀及趨勢概覽

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來源:新浪醫(yī)藥新聞
  2020-04-20
新冠肺炎疫情對全球人民的生活與社會運轉(zhuǎn)帶來重大影響。一些廣譜抗病毒 藥物和針對其他病毒的藥物,如瑞德西韋和羥基氯喹等在抗疫過程中發(fā)揮了重要作用。

       前言

       新冠肺炎疫情對全球人民的生活與社會運轉(zhuǎn)帶來重大影響。一些廣譜抗病毒 藥物和針對其他病毒的藥物,如瑞德西韋和羥基氯喹等在抗疫過程中發(fā)揮了重要作用。此次疫情中,現(xiàn)有抗病毒 藥物的嚴(yán)重不足問題凸顯,而我國更是在抗病毒 藥物研發(fā)方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后。因此,我們必須掌握全球抗病毒 藥物研發(fā)情況,了解前沿進(jìn)展,找到差距,盡快布局,才能在抗病毒 藥物研發(fā)領(lǐng)域迎頭趕上。

       一、全球已獲批的抗病毒 藥物

       近三十年,抗病毒 藥物取得了多項重大突破性進(jìn)展,特別是在對抗慢性病毒感染上,深刻地改變了廣大患者的生活方式。近三十年獲批的抗病毒 藥物中,艾滋病藥物數(shù)量最多,其次是丙型肝炎病毒(HCV)和乙型肝炎病毒(HBV)藥物,另外還有治療流感和巨細(xì)胞病毒(CMV)的藥物獲批。

不同病毒適應(yīng)癥近三十年獲批藥物數(shù)量

圖1 不同病毒適應(yīng)癥近三十年獲批藥物數(shù)量

       近三十年,抗病毒治療藥物有兩個上市高峰期,第一次是1996—1997年艾滋病雞尾酒療法藥物的大量獲批,第二次是2011—2017年治愈HCV的系列藥物的獲批。獲批的藥物中,小分子藥物近90%,占絕對主導(dǎo)地位。治療艾滋病、乙型肝炎和丙型肝炎等慢性病毒感染的藥物占90%,治療急性病毒感染的藥物僅5個,包括4個流感病毒 藥物和1個呼吸道合胞病毒(RSV)藥物。自1997年第一個聯(lián)用藥物獲批以來,聯(lián)用藥物獲批的比例越來越高,并將逐漸成為主流。

近三十年單用和聯(lián)用抗病毒 藥物的獲批數(shù)量

圖2 近三十年單用和聯(lián)用抗病毒 藥物的獲批數(shù)量

       隨著具有突破性意義藥物的出現(xiàn),使得丙型肝炎、艾滋病和乙型肝炎的抗病毒治療取得重大突破。

       吉利德丙肝病毒系列藥物的上市,無疑是近10年來人類健康領(lǐng)域最重大的突破之一,通過四代丙肝病毒 藥物,丙型肝炎能夠徹底治愈。2013年12月,索非布韋的上市為丙型肝炎治療帶來了重大變革,將丙型肝炎治愈率從50%~80%提高到90%以上。此后,吉利德一鼓作氣,不斷優(yōu)化藥物,在索非布韋的基礎(chǔ)上陸續(xù)推出了第二、第三、第四代產(chǎn)品,覆蓋了所有6種基因型丙肝病毒,治愈率接近100%。索非布韋的銷售額在2014年高達(dá)179.75億美元,使吉利德僅一年時間內(nèi)從2013年美國制藥業(yè)銷售榜單的第十四位一躍成為第一。經(jīng)過幾年的治療,丙型肝炎病人大量減少,全球消滅丙型肝炎邁進(jìn)了一大步。

       艾滋病自從發(fā)現(xiàn)就是抗病毒 藥物攻克的最主要領(lǐng)域,近三十年獲批的八十多個抗病毒 藥物中,約一半是治療艾滋病的藥物。20世紀(jì)90年代中期,雞尾酒療法的發(fā)現(xiàn)和使用將艾滋病從絕癥轉(zhuǎn)變?yōu)榭煽氐慕K身不發(fā)病的慢性疾病。隨著雞尾酒療法不同藥物組合的不斷優(yōu)化,患者從每天服用20多粒藥片減少為每天服用1粒,大大增加了艾滋病治療的依從性。然而,現(xiàn)有藥物無法徹底清除病人體內(nèi)的HIV,艾滋病人仍需終身服用藥物。

       乙型肝炎治療藥物富馬酸替諾福韋酯(TDF)和丙酚替諾福韋(TAF)的上市,有效提高了乙型肝炎的病毒抑制率,大幅改善了治療耐藥的問題。TDF和TAF分別是吉利德于2008年和2016年獲批的乙型肝炎治療藥物,TAF是TDF的改良版?,F(xiàn)有乙型肝炎治療藥物中,TAF的療效最優(yōu),副作用最小,是最好的治療藥物,可以達(dá)到60%多的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率。但目前的乙型肝炎療法還遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法達(dá)到徹底清除病毒。

       二、新藥研發(fā)進(jìn)展

       (一)在研抗病毒 藥物總體概況

       處于臨床階段的抗病毒 藥物中治療乙型肝炎(HBV)的最多,占34%;其次為HIV,占28%。治療流感和呼吸道合胞病毒等呼吸道感染疾病的相對較少,HCV已經(jīng)有良好的治愈方案,在研藥物數(shù)量已大幅降低。

全球在研抗病毒 藥物

圖3 全球在研抗病毒 藥物

       (二)艾滋病新藥研發(fā)

       艾滋病已經(jīng)可以通過良好的治療方案抑制病毒,保持終身不發(fā)病,但需要終身用藥,且無法做到徹底清除病毒,治愈疾病。

       目前艾滋病的主要未滿足需求是終身治療的依從性,再加上藥物耐受的問題,導(dǎo)致許多患者用藥狀況不佳,40%的病人在不同治療階段出現(xiàn)過治療中斷。為增加治療依從性,大量減少用藥次數(shù)和劑量的藥物正在臨床試驗中(表1)。靶向HIV整合酶和反轉(zhuǎn)錄酶的Cabotegravir和rilpivirine聯(lián)用正在臨床III期試驗中。Cabotegravir和rilpivirine的用藥方式為先通過口服降低病毒載量后,每4-8周肌肉注射一次即可。目前的臨床試驗數(shù)據(jù)表明,Cabotegravir/rilpivirine與現(xiàn)有的三聯(lián)治療方案抑制病毒效果相當(dāng),且病人用藥意愿較高。

       多種中和HIV或阻斷HIV進(jìn)入細(xì)胞的抗體藥物也在試驗中,如UB-421和PGT-121等,大分子藥物更長的半衰期使其更適合用作長期治療方案。

       基因治療也作為新型HIV治療方案進(jìn)入臨床階段。如下調(diào)干細(xì)胞上的HIV輔助受體CCR5和X4-tropic的慢病毒載體RNA干擾療法CAL-1,該療法的目標(biāo)是通過基因治療的持久療效,僅憑單次注射就控制病毒。SB728-T利用基因治療的手段,通過鋅指核酸酶(ZFNs)基因編輯改變體外分離的病人T細(xì)胞上的HIV受體CCR5,使T細(xì)胞不被HIV感染,改造后的T細(xì)胞經(jīng)過擴(kuò)增后再回輸病人體內(nèi)。

表1 抗HIV感染的臨床II期和III期在研藥物

抗HIV感染的臨床II期和III期在研藥物

       (三)乙型肝炎病毒新藥研發(fā)

       雖然乙型肝炎**的普及已大幅降低新增感染HBV的人數(shù),但全球仍有超過2億HBV感染者,國內(nèi)有超過8000萬HBV感染者,因此乙型肝炎病毒 藥物的開發(fā)仍然具有重大意義。乙型肝炎在大多數(shù)情況下可以通過藥物抑制病毒復(fù)制,但仍然很難徹底清除病毒,達(dá)到功能性治愈。HBV功能性治愈的定義包括持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答,HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)化,并在無治療的情況下,持續(xù)抑制HBV病毒載量。HBV功能性治愈的標(biāo)準(zhǔn)是HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)化率,目前最好的藥物通常都只能達(dá)到10 %左右。

       已經(jīng)獲批的乙型肝炎病毒 藥物可以較好的抑制病毒復(fù)制,特別是針對50歲以下的人群,能有效抑制疾病惡化。然而,由于乙型肝炎病毒整合宿主細(xì)胞基因組的特性,導(dǎo)致病毒很難徹底清除,在病毒不活躍復(fù)制的情況下,插入宿主基因組的病毒序列仍然能夠合成共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)和一些病毒蛋白,對感染者的生理活動造成影響,特別是對年齡較大的感染者仍能造成疾病惡化。因此,全球制藥界仍然付出大量精力開發(fā)新型乙肝治療藥物,并致力于徹底清除人體內(nèi)HBV基因序列的終級目標(biāo),見表2。

       衣殼抑制劑是在研HBV藥物的主要類別之一,衣殼抑制劑能加速HBV核衣殼蛋白的組裝,導(dǎo)致無基因組空衣殼的產(chǎn)生,并降低cccDNA的量。目前有超10個該類藥物在進(jìn)行臨床試驗,最快的進(jìn)展到臨床II期。

       RNA干擾是近年來HBV新藥熱度較高的研究領(lǐng)域,已有多個項目進(jìn)入臨床II期。RNA干擾技術(shù)可以有效阻止病毒基因的翻譯,而對正常人體細(xì)胞影響較小,但仍然無法應(yīng)對已經(jīng)插入宿主細(xì)胞基因組的病毒序列。

       慢性HBV感染會導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭,因此免疫療法作為一種新型療法,通過防止T細(xì)胞耗竭來抑制病毒,如先天免疫重要受體TLR的激活劑GS9688和RG7854。

       CRISPR技術(shù)是徹底清除宿主體內(nèi)HBV基因序列的潛力技術(shù),該技術(shù)可以特異地作用于HBV基因序列,干擾病毒的復(fù)制和插入序列的翻譯,但目前治療乙型肝炎的CRISPR技術(shù)還未進(jìn)入臨床研究。

       乙肝治療性**利用病毒蛋白作為抗原,激活免疫系統(tǒng)對病毒的殺傷效應(yīng),利用天然的免疫反應(yīng)對抗病毒。治療性**通常副作用較小,關(guān)鍵在于療法的有效性,已有超過15個項目進(jìn)入臨床試驗階段。

表2-1 全球乙肝新藥研究進(jìn)展

全球乙肝新藥研究進(jìn)展

表2-2 全球乙肝新藥研究進(jìn)展

全球乙肝新藥研究進(jìn)展

       (四)流感與呼吸道合胞病毒

       針對季節(jié)性流行的呼吸道傳染病的治療手段仍然有限,雖然**的使用有效地降低了發(fā)病率和傳染性,但兒童和老人仍是高危人群,特別當(dāng)病毒發(fā)生變異時容易導(dǎo)致大規(guī)模流行,因此仍有必要研發(fā)新的呼吸道傳染病藥物。目前針對流感病毒神經(jīng)氨酸酶或M2蛋白的藥物在功效、治療窗口和耐藥性方面仍有許多不足。

       流感病毒 藥物研發(fā)新途徑是針對流感病毒聚合酶的不同成分。與大部分負(fù)鏈RNA病毒不同的是,流感病毒的RNA復(fù)制依賴復(fù)雜的聚合酶復(fù)合體,由內(nèi)切酶PA蛋白、RNA依賴的RNA聚合酶PB1蛋白和加帽亞基PB2蛋白組成。多種新型聚合酶抑制劑處于臨床后期階段。Baloxavir marboxil和pimodivir,分別靶向PA蛋白和PB2蛋白,都處于臨床III期研究中,見表3。

       呼吸道合胞病毒**經(jīng)過幾十年的努力仍未成功研發(fā),因此抗病毒 藥物對應(yīng)對呼吸道合胞病毒感染猶為重要。在研呼吸道合胞病毒 藥物主要包括抗體,融合抑制劑和復(fù)制抑制劑。MEDI8897是單克隆抗體,通過Fc段修飾延長半衰期,用于所有嬰兒的RSV感染預(yù)防,已進(jìn)入臨床II期。融合抑制劑通過與RSV的F蛋白結(jié)合,阻止病毒包膜與宿主細(xì)胞膜的正常結(jié)合,使病毒無法進(jìn)入細(xì)胞,此類藥物包括JNJ-678,presatovir (GS-5806),AK0529和RV521,最快進(jìn)展到臨床II期。復(fù)制抑制劑包括結(jié)合聚合酶L亞基的Lumicitabine和PC-786,以及干擾核蛋白的EDP-93,見表3。

       除上述幾個主要研究領(lǐng)域,還有一些抗HCV、埃博拉病毒和巨細(xì)胞病毒(CMV)等藥物在研。此外,一些廣譜的或靶向宿主細(xì)胞的抗病毒 藥物正在研發(fā),如Brincidofovir是具有廣譜抗病毒作用的核苷類似物,用于治療天花病毒、腺病毒和巨細(xì)胞病毒(CMV)感染。廣譜的抗病毒 藥物或靶向宿主細(xì)胞的抗病毒 藥物可用于新型突發(fā)病毒疫情的控制。

       三、抗病毒 藥物研發(fā)特點

       基礎(chǔ)科研對抗病毒 藥物的研發(fā)至關(guān)重要?;A(chǔ)科研為抗病毒 藥物研發(fā)提供了理論基礎(chǔ),也是創(chuàng)新藥研發(fā)的動力來源。X射線晶體衍射對病毒蛋白結(jié)構(gòu)的解析,為基于結(jié)構(gòu)的藥物靶點的發(fā)現(xiàn)提供了大量有價值的證據(jù)。例如對HIV整合酶結(jié)合子的晶體結(jié)構(gòu)分析,引導(dǎo)了新型變構(gòu)抑制劑的發(fā)現(xiàn)。

       此外,HCV體外復(fù)制系統(tǒng)的開發(fā)也充分反映了基礎(chǔ)研究的重要性,自1989年HCV被分離和鑒定后,數(shù)十年間一直沒能成功建立HCV體外復(fù)制的系統(tǒng),沒有合適系統(tǒng)用于篩選抗病毒 藥物,直到JFH1病毒株的發(fā)現(xiàn),成功使HCV能在體外正常復(fù)制。HCV藥物的發(fā)現(xiàn)有了關(guān)鍵評價平臺,大量藥物篩選隨即基于該系統(tǒng)開發(fā)。隨著病毒學(xué)和免疫學(xué)以及細(xì)胞信號通路研究的不斷深入,大量病毒或病毒相關(guān)的靶點也被發(fā)現(xiàn),為新藥開發(fā)提供了基礎(chǔ)依據(jù)。

       許多藥物是通過產(chǎn)品的不斷優(yōu)化和迭代,持續(xù)改善藥物的效果和適用性,甚至最終實現(xiàn)疾病治愈。如吉利德治療丙型肝炎的突破性藥物吉一代——索非布韋是第一代聚合酶抑制劑mericitabine的改良產(chǎn)品,在索非布韋的基礎(chǔ)上,吉利德又陸續(xù)推出了索非布韋與雷迪帕韋聯(lián)用的吉二代Harvoni,索非布韋與維帕他韋的復(fù)合片劑吉三代Epclusa,索非布韋、維帕他韋與voxilaprevir的復(fù)合片劑吉四代Vosevi。最終達(dá)成對全部6種HCV基因型的治療,以及對以前代次產(chǎn)品治療失敗案例的重新治療。

       四、抗病毒 藥物研發(fā)趨勢

       聯(lián)合療法占比越來越高,現(xiàn)有藥物的聯(lián)用組合已成為抗病毒 藥物臨床創(chuàng)新的重要方式。藥物的聯(lián)用在HCV和HIV的治療上體現(xiàn)了重大意義,目前最好的藥物都是聯(lián)合療法。

       調(diào)整藥物的給藥頻次和有效時間也是增加病人用藥依從性的有效方式,特別是對于聯(lián)合療法,過于復(fù)雜的用藥方案會降低病人的用藥意愿,通過延長藥物半衰期,改變制劑和降低副作用等方式,盡量簡化用藥方案,將會提高藥物的整體療效。

       新型抗病毒療法逐漸興起。除了傳統(tǒng)的聚合酶和蛋白酶抑制劑,核酸藥物,細(xì)胞進(jìn)入抑制劑,核衣殼抑制劑和靶向宿主細(xì)胞的藥物也越來越多地出現(xiàn)在各大制藥企業(yè)的研發(fā)管線中。通過不同機(jī)制的藥物共同抵抗病毒,將更容易達(dá)到清除病毒感染的終極目標(biāo)。

       五、疫情對國內(nèi)抗病毒研發(fā)的啟示

       本次疫情使我們深刻意識到抗病毒 藥物研發(fā)的重要性。首先,瑞德西韋和氯喹等已有藥很可能對新冠病毒有效,成為抗擊疫情最快的途徑。其次,抗病毒 藥物研發(fā)積累的經(jīng)驗對于快速開發(fā)針對新發(fā)傳染病的藥物至關(guān)重要,對藥物抑制聚合酶和蛋白酶等結(jié)構(gòu)與機(jī)制的研究,以及藥物抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞機(jī)制的研究,都有助于新病毒的藥物研究,臨床試驗經(jīng)驗也對加快新藥研發(fā)不可或缺。

       再者,流行性傳染病雖然通常疾病大范圍流行的時間有限,但仍然有隨時再次爆發(fā)的可能性,而這些季節(jié)性流行病的病原體都是在曾經(jīng)流行過的病原體的基礎(chǔ)上變異而來,雖與原來的病原體有所不同,但仍相似度很高,做好現(xiàn)有病毒的藥物儲備,很可能是防范新發(fā)流行病的最可靠措施。

       所謂“養(yǎng)兵千日,用兵一時”,只有長期扎實的做好抗病毒 藥物研發(fā),才能做好對突發(fā)疫情的防控,真正實現(xiàn)“功在當(dāng)代,利在千秋”。

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