抗體藥物發(fā)力 基因療法火熱 誰是血友病治療的希望之星？

        每年的4月17日是“世界血友病日”，今年的主題為“援助+團(tuán)結(jié)”。自血友病發(fā)現(xiàn)至今，患者壽命已由19世紀(jì)30、40年代的7~8歲，顯著提高到20世紀(jì)的70歲以上，且患者的生存質(zhì)量大幅度提高。但大部分患者仍需要替代治療，周期長且價(jià)格昂貴；預(yù)計(jì)2027年，僅法/德/意/西/美5國的血友病藥物市場(chǎng)就將超過100億美元，隨著抗體藥物及基因療法的到來，這一“王室病”的傳統(tǒng)替代治療，會(huì)被新型療法升級(jí)換代嗎？

        血友病小故事

        《生命的起源》一書中曾介紹：歷史上英國女王維多利亞曾“導(dǎo)演”了一場(chǎng)大悲劇。由于女王是一位血友病基因攜帶者，她的兩個(gè)女兒也是攜帶者，并分別嫁給了俄國沙皇尼古拉二世和西班牙皇室，引發(fā)了當(dāng)時(shí)無法救治的血友病，因此對(duì)俄國和世界歷史產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響……因?yàn)檠巡〉倪z傳邏輯是隨X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，故男性為患者的概率較大，所以說，維多利亞女王親自“導(dǎo)演”了這一歷史悲劇……

        血友病的真正發(fā)展歷史

        由于是王室的原因，人們對(duì)于血友病的認(rèn)知更多來源于上述歷史代表性事件。而血友病的真正研究歷程可追溯到公元2世紀(jì)，巴比倫人指出，如果經(jīng)包皮環(huán)切手術(shù)，婦女連續(xù)失去了2個(gè)兒子，則可以免除對(duì)第3個(gè)兒子進(jìn)行割禮，這高度暗示了血友病的出血癥狀！公元10世紀(jì)，類似于古巴比倫的規(guī)則，猶太教教士將此適用于已結(jié)婚2次的女人所誕下的兒子。

        又幾個(gè)世紀(jì)之后，血友病真正的第一個(gè)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)描述出現(xiàn)于1803年，當(dāng)時(shí)美國醫(yī)師John Conrad Otto描述了幾個(gè)家庭中的一種遺傳性出血病，其中只有男性為出血者患者，并通過未受影響的女性遺傳；而在此之前，《薩勒姆公報(bào)》（位于美國馬薩諸塞州薩勒姆的周報(bào)）報(bào)道了一名19歲的男性，死于出血，而這種情況與他的5個(gè)兄弟相同。

        1828年，德國醫(yī)生Johann Lukas Schönlein和他的學(xué)生Friedrich Hopff，首次記錄了“血友病”一詞，并在論文中稱之為“德國血友病”，而之所以稱之為“血友”，更多的是指“對(duì)血液的高度親和力”，當(dāng)然這并不是我們今天描述疾病的方式。

        再之后，代表性事件即為上文中的英格蘭女王維多利亞，“帶病”給了她的兒子利奧波德（Leopold），后者經(jīng)常流血并在31歲死于腦溢血；而維多利亞的兩個(gè)女兒將此進(jìn)一步擴(kuò)散，成為了著名的“國王病”、“王室病”！

        患血友病會(huì)怎樣？

        血友病，可分為血友病A（hemophiliaA，HA）和血友病B（hemophiliaB，HB）兩種。前者為凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，后者為凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，均由相應(yīng)的凝血因子基因突變引起。

        HA和HB的臨床表現(xiàn)相似。主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)、肌肉和深部組織出血，也可表現(xiàn)為胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等內(nèi)部臟器出血等。若反復(fù)出血，不及時(shí)治療可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和（或）假腫瘤形成，嚴(yán)重者可危及生命。外傷或手術(shù)后延遲性出血是本病的特點(diǎn)。根據(jù)患者凝血因子活性水平，又可將血友病分成輕型、中度和重度。

        血友病輕中重特點(diǎn)簡(jiǎn)介

        并非王室專有，血友病僅是罕見病的一種。

        血友病的發(fā)病率沒有種族或地區(qū)差異。在男性人群中，血友病A的發(fā)病率約為1/5000，血友病B的發(fā)病率約為1/25000。所有血友病患者中，血友病A占80％～85％，血友病B占15％～20％。女性血友病患者極其罕見。由于經(jīng)濟(jì)等各方面的原因，血友病的患病率在不同國家甚至同一國家的不同時(shí)期都存在很大差異。

        2018年《NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY》一篇文章報(bào)道，在EU5國家（包括法國、德國、意大利、西班牙和美國），HA患者近39,000人（其中40%為重癥），HB患者10,000人（近30%為重癥）。

        血友病治療手段

        目前的治療以替代治療為主，包括按需治療與預(yù)防治療。一旦出血，應(yīng)盡早有效地處理血友病患者的出血，避免并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。HA的替代治療首選人基因重組FⅧ制劑或病毒滅活的血源性FⅧ制劑，無條件者可選用冷沉淀或新鮮冰凍血漿等。HB的替代治療首選人基因重組FⅨ制劑或病毒滅活的血源性凝血酶原復(fù)合物，無條件者可選用新鮮冰凍血漿等。

        目前，凝血因子濃縮劑是治療血友病的首選?？捎扇梭w血液制造（稱為血漿源性產(chǎn)品)，也可使用攜帶人類凝血因子基因的基因工程細(xì)胞制造（稱為重組產(chǎn)品)。所有商業(yè)生產(chǎn)的血漿源性因子濃縮劑都經(jīng)過血源性病毒去除或滅活處理，是現(xiàn)今使用的治療產(chǎn)品中風(fēng)險(xiǎn)最低者。

        而冷沉淀來自血液中的血漿，含有較高濃度的凝血因子Ⅷ，但不含凝血因子IX。它能有效治療關(guān)節(jié)和肌肉出血，但由于未經(jīng)過病毒滅活，有可能傳播血源性病毒，如HIV和肝炎病毒。

        新鮮冷凍血漿，通過去除全血中的紅細(xì)胞，白細(xì)胞和血小板然后冷凍血漿制得。血漿含有凝血因子VIII和IX以及其它血液蛋白，用于治療某些無法獲得凝血因子濃縮劑的罕見出血性疾病。

        抗體藥物發(fā)力，基因治療任重道遠(yuǎn)

        艾美賽珠單抗(Emicizumab)，2017年11月在美國上市，F(xiàn)Ⅸa和FⅩ的雙特異性抗體藥物，可以將激活天然凝血級(jí)聯(lián)所需的FⅨa和FⅩ聚集在一起，恢復(fù)HA患者的凝血反應(yīng)，目前已獲批用于具有FⅧ抑制物的HA患者的預(yù)防治療。艾美賽珠單抗，是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于皮下注射治療血友病的藥物，也是第一個(gè)用于血友病的非因子藥物。

        基因療法以治愈血友病的概念，近年非常火熱！如BioMarin Pharmaceutical公司的III期候選valoctocogene roxaparvovec（BMN 270），以及Sangamo Therapeutics公司I/II期的SB-FIX。血友病基因療法被認(rèn)為是一種潛在的治療方法，但其反應(yīng)是可變的，載體劑量和因子反應(yīng)之間沒有明確的關(guān)系。更重要的是，如果第一次輸注失敗，則數(shù)據(jù)表明不能將相同的載體用于第二次輸注。且基因療法的適用人群有一定的限制條件，風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)不低。

        血友病藥物市場(chǎng)前景

        2017年，EU5國家（包括法國、德國、意大利、西班牙和美國）血友病藥物市場(chǎng)總銷售額超過60億美元。預(yù)計(jì)未來市場(chǎng)價(jià)值將大幅增長，到2027年將達(dá)到100億美元。

        血友病研發(fā)管線的強(qiáng)勁表現(xiàn)，尤其是A型血友病療法的出色表現(xiàn)，有望為這一銷售增長做出巨大貢獻(xiàn)；且從患者人數(shù)來看，A型血友病比B型血友病更具商業(yè)吸引力。

        雖然預(yù)計(jì)未來市場(chǎng)將會(huì)被新型治療手段所沖擊，但由于非因子藥物易發(fā)生的免疫反應(yīng)，以及醫(yī)生、患者對(duì)因子藥物的熟悉度和滿意度，替代療法仍將是血友病治療過程中最主要的治療選擇。

        參考文獻(xiàn)

1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組,中國血友病協(xié)作組.血友病診斷與治療中國專家共識(shí)(2017年版).中華血液學(xué)雜志,2016,37(5):364-370.

2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組,中國血友病協(xié)作組.凝血因子Ⅷ/Ⅸ抑制物診斷與治療中國指南(2018年版).中華血液學(xué)雜志,2018,39(10):793-799.

3.SrivastavaA,BrewerAK,MauserBunschotenEP,etal.Guidelinesforthemanagementofhemophilia.Haemophilia,2013,19(1):e1-47.

4.BlanchetteVS,KeyNS,LjungLR,etal.Definitionsinhemophilia:communicationfromtheSSCoftheISTH.JThrombHaemost,2014,12(11):1935-1939.

5.ChristineA.Lee,ErikE.Berntorp,W.KeithHoots.Textbookofhemophilia.(thirdedition).WileyBlackwell.ISBN:978-1-118-39824-1.

6.英國女王“導(dǎo)演”的大悲劇. CNKI

7.《血友病圖解》宣教者指南

8.血友之家

9.NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY. doi:10.1038/nrd.2018.54

10.NATURE REVIEWS | DRUG DISCOVERY. doi:10.1038/nrd.2018.70

11.The history of haemophilia – a short review. http://dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2013.10.020

12.《第一批罕見病目錄》