2020年3月全球批準新藥概況

       2020年3月，全球首次批準新藥主要集中在美國、中國、日本和加拿大。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準1個新分子實體藥物（NME），用于治療復發(fā)型多發(fā)性硬化癥的Ozanimod。國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準NME藥物2個，用于治療非小細胞肺癌的Almonertinib Mesilate和治療過敏性鼻炎的Bencycloquidium Bromide。日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構（PMDA）批準2個NME，用于治療非小細胞肺癌的Tepotinib hydrochloride hydrate和治療原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤的Tirabrutinib hydrochloride。加拿大衛(wèi)生部批準了用于治療艾滋病的單藥Cabotegravir及復方Cabotegravir/Rilpivirine。此外，FDA新批準生物制品1個，用于治療多發(fā)性骨髓瘤的Isatuximab-irfc。

01、Ozanimod

       Ozanimod于2020年3月25日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，用于治療成人的復發(fā)型多發(fā)性硬化癥。該藥由新基研發(fā)及上市，商品名為Zeposia®[1,2]。

       多發(fā)性硬化癥（MS）是涉及人體免疫系統(tǒng)的異常反應，直接針對中樞神經系統(tǒng)（CNS）的免疫介導過程 [3] 。多發(fā)性硬化癥是進展性、致殘性的疾病。據調研顯示，我國多發(fā)性硬化的患者中83%為復發(fā)緩解型患者，58%的患者每年發(fā)作次數≥1次。這些患者中平均至少有一個神經功能殘疾，并隨著病程殘疾程度逐漸加重 [4] 。

       Zeposia ® 是一種小分子鞘氨醇-1-磷酸酯受體調節(jié)劑，可以與S1PR1和S1PR5高親和性結合。Zeposia ® 選擇性與S1P1結合被認為能夠抑制活化淋巴細胞的特定子集遷移至炎癥部位，從而減少可導致抗炎活性的循環(huán)T和B淋巴細胞水平，緩解免疫系統(tǒng)對神經髓鞘的攻擊，并仍可維持免疫監(jiān)視。Zeposia ® 選擇性與S1P5結合被認為可激活中樞神經系統(tǒng)（CNS）內的特定細胞，這有可能增強髓鞘的再生，并預防突觸缺陷，最終可以防止神經損傷 [1] 。

       2017年2月，新基宣布Zeposia®在一個叫做SUNBEAM的臨床三期試驗(NCT02294058)中比百健的beta干擾素（商品名Avonex®）顯著降低多發(fā)性硬化癥患者的復發(fā)頻率，達到試驗主要終點。Zeposia®也比Avonex®減少新病灶的出現，這也是一個關鍵的次要終點?？诜eposia® 2種劑量（1 mg和0.5 mg）的第2個大型臨床三期試驗RADIANCE Part B (NCT02047734)研究結果顯示，經過2年時間的治療，與Avonex®相比，1 mg劑量和0.5 mg劑量Zeposia®均使主要終點ARR（治療24個月期間的年復發(fā)率）實現顯著降低：Avonex®治療組ARR為0.28，1 mg劑量Zeposia®治療組ARR為0.17（p＜0.0001），0.5 mg劑量Zeposia®治療組ARR為0.22（p=0.0167）；使新的或擴大的T2病灶數量（次要終點）顯著降低42%（p＜0.0001）和34%（p=0.0001），同時分別使釓增強的MRI病灶數量顯著降低53%（p=0.0006）和47%（p=0.0030）[5]。

       Zeposia®是可以每日服用一次的藥物，是不需要患者在開始用藥之前進行基因測試或在首次服用后進行觀察的S1P受體調節(jié)劑。

02、Isatuximab-irfc

       Isatuximab于2020年3月2日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，聯合Pomalidomide和Dexamethasone治療既往接受過至少兩種療法（包括Lenalidomide和蛋白酶體抑制劑）的多發(fā)性骨髓瘤成人患者。該藥由賽諾菲開發(fā)并上市銷售，商品名為Sarclisa® [6]。

       多發(fā)性骨髓瘤是第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，在美國影響了13萬多患者。每年約有32000名美國人被診斷出患有多發(fā)性骨髓瘤。盡管目前有可用的治療方法，但多發(fā)性骨髓瘤仍然是無法治愈的惡性腫瘤，并會給患者帶來極大的負擔 [7] 。

       Sarclisa® 是一種嵌合的IgG1型的單克隆抗體，可與造血和腫瘤細胞（包括多發(fā)性骨髓瘤細胞）表面表達的CD38結合并抑制CD38的ADP-核糖基環(huán)化酶活性。Sarclisa® 誘導腫瘤細胞凋亡并激活免疫效應機制，包括抗體依賴性細胞介導的細胞**作用（ADCC），抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）和補體依賴性細胞**作用（CDC）。Sarclisa® 可以在沒有CD38陽性靶腫瘤細胞的情況下激活自然殺傷（NK）細胞，并抑制CD38陽性調節(jié)性T細胞 [8] 。

       Sarclisa® 獲批是基于一項國際多中心、隨機、開放標簽、雙臂、臨床三期試驗ICARIA-MM（NCT02990338），在該研究中Sarclisa® 加入pomalidomide-dexamethasone（Sarclisa® 聯合療法）后，無進展生存期（PFS）在統(tǒng)計學上有顯著改善，中位PFS為11.53個月，而單獨使用pomalidomide-dexamethasone則為6.47個月（HR 0.596， 95％CI：0.44-0.81，p = 0.0010）。與單獨的pomalidomide-dexamethasone相比，Sarclisa® 聯合療法還顯示出明顯更高的總體緩解率（60.4％對35.3％，p <0.0001）[8,9]。

       Sarclisa® 的上市為難治性多發(fā)性骨髓瘤患者提供了新的治療選擇。

03、Almonertinib Mesilate

       甲磺酸阿美替尼于2020年3月獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，用于治療T790M 突變陽性的非小細胞肺癌。該藥由江蘇豪森研發(fā)及上市銷售，商品名為阿美樂®[10,11,12]。

       肺癌仍然是全球與癌癥有關的死亡的主要原因。EGFR突變是最常見的突變，約占中國NSCLC患者的40％，用第一代或第二代EGFR-TKI治療后，約有50％的NSCLC患者會產生耐藥性 [13] 。

       阿美樂®的獲批是基于一項多中心、開放標簽、雙臂的APOLLO臨床二期試驗。在這項研究中，總共244例患者接受了110mg的Almonertinib治療。主要終點是由盲法獨立中心評審（ICR）確定的客觀緩解率（ORR），主要的次要終點包括通過ICR評估的PFS，疾病控制率（DCR），反應持續(xù)時間（DoR）和總生存期（OS）。在APOLLO試驗中，CNS轉移患者的ORR為68.9％，DCR為93.4％，mPFS為12.3個月，ORR為61.5％[14]。

       甲磺酸阿美替尼片是全球第二個三代 EGFR-TKI 創(chuàng)新藥，也是全球首個中位無進展生存期（mPFS）超過 1 年（二線使用）的三代 EGFR-TKI。甲磺酸阿美替尼的獲批上市，給臨床醫(yī)生提供強效、安全和可及的新型選擇，為更多晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者帶來長期、高質量生存的希望。

04、Bencycloquidium Bromide

       苯環(huán)喹溴銨于2020年3月獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，用于減輕及改善變應性鼻炎引起的流涕、鼻塞、鼻癢和噴嚏癥狀。該藥由銀谷制藥研發(fā)及上市銷售，商品名為必立汀®[15,16]。

       變應性鼻炎又稱為過敏性鼻炎，是發(fā)生于鼻粘膜的變態(tài)反應性疾病，臨床主要表現為打噴嚏、流鼻涕、鼻塞和鼻癢。作為我國主要的呼吸道慢性炎性疾病之一，過敏性鼻炎近年來患病率快速上升。據統(tǒng)計，目前我國成人中約1.5億人受到鼻炎困擾，中重度過敏性鼻炎患者超過600萬人[17]。

       苯環(huán)喹溴銨是一種新型的、高選擇性的M1/M3膽堿能受體拮抗劑，可介導支氣管收縮和黏液分泌，因可選擇性拮抗M1和M3受體而不影響M2受體。該藥毒副作用低，使用安全，適用人群廣泛，值得臨床推廣使用，是一種理想的抗膽堿能受體藥物，為廣大過敏性鼻炎患者提供了一種新的選擇，有巨大的市場前景。

05、Tepotinib hydrochloride hydrate

       Tepotinib hydrochloride hydrate于2020年3月25日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構（PMDA）批準上市，用于治療MET基因外顯子14跳躍突變陽性的不可切除的晚期或復發(fā)性非小細胞肺癌。該藥由默克雪蘭諾研發(fā)及上市，商品名為Tepmetko®[18,19]。

       在全球范圍內，肺癌已經是最常見的癌癥類型，也是導致癌癥死亡的首要原因。2018年全球確診200萬例，死亡170萬例。目前，在眾多的類型癌癥中，已發(fā)現了3種MET信號通路可發(fā)生改變（包括METex14跳躍改變、MET蛋白過度表達、MET擴增），這與腫瘤的侵襲行為和不良的臨床預后有關。據估計，MET信號通路改變發(fā)生在3-5%的非小細胞肺癌患者中[20]。

       Tepmetko®的獲批是基于一項單臂二期VISION研究（NCT02864992）。該研究共入組了99例攜帶METex14跳躍改變的NSCLC患者（其中包括15例日本患者），結果顯示：根據獨立評審委員會（IRC）評估，Tepmetko®治療的客觀緩解率（ORR）為42.4%（95% CI:32.5,52.8）；在液體活檢、組織活檢識別的患者中，中位緩解持續(xù)時間（DOR）均為12.4個月。除此之外，Tepmetko®的耐受性良好，治療中出現的最常見不良事件為外周水腫、惡心和腹瀉[20]。

       Tepmetko®是全球第一個被批準用于治療攜帶MET基因改變的晚期NSCLC患者的口服MET抑制劑。

06、Tirabrutinib hydrochloride

       Tirabrutinib于2020年3月25日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構（PMDA）批準上市，用于治療復發(fā)或難治性的原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤。該藥由小野制藥研發(fā)及上市銷售，商品名為Velexbru®[21,22]。

       原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）是中樞神經系統(tǒng)腫瘤中非常少見的一類腫瘤，約占腦腫瘤的2%，發(fā)病率約為0.44/10萬。PCNSL患者出現的個體癥狀因病變部位而異，包括神經**癥，局部神經病變以及與顱內壓增高相關的癥狀，如癲癇發(fā)作，眼部癥狀，頭痛，運動困難，顱神經病和神經根病等 [23] 。

       Velexbru®的獲批是基于一項多中心、開放標簽、單臂的臨床一/二期研究。該研究共入組了44例復發(fā)性或難治性PCNSL患者，這些患者被分配服用Velexbru® 320 mg（20例患者）、480 mg（7例患者）、480 mg（空腹服藥，17例患者），每日口服一次，直至觀察到疾病進展或者不可接受的**。結果顯示，根據獨立審查委員會（IRC）的評估，在空腹服用每日一次480mg劑量Velexbru®治療的17例患者中，總緩解率（ORR）為52.9%（n=9/17）。研究中，11.8%（n=2/17）的患者發(fā)生3-4級中性粒細胞減少、白細胞減少和高甘油三酯血癥[24]。

       Velexbru®是全球第一個被批準用于治療復發(fā)性或難治性PCNSL的BTK抑制劑。

07、Cabotegravir/Rilpivirine

       Cabotegravir/Rilpivirine于2020年3月18日獲得加拿大衛(wèi)生部批準，用于治療成人HIV-1感染，由ViiV Healthcare研發(fā)與上市銷售，商品名為Cabenuva®。此外，該公司同期獲批了單藥Cabotegravir，商品名為Vocabria®[25,26]。

       艾滋病(AIDS)自1981年首次被發(fā)現，到目前雖然不能從根本上治愈，但科學家和臨床工作者們卻找到了有效控制艾滋病病毒傳播途徑的藥物-采用"高效聯合抗病毒療法"去控制病毒的生長，這要求患者需要終生同時服用多種藥物，因此促進了全球范圍內抗艾滋病病毒 藥物需求的增長[27]。

       Cabenuva ® 的獲批是基于一項全球性的關鍵性三期ATLAS（抗長效抗逆轉錄病毒療法）和FLAIR（首個長效注射方案）的研究。該研究包括來自16個國家的1100多名參與者。在啟動Cabenuva ® 治療前，口服Cabotegravir和Rilpivirine導入治療一個月，以評估Cabotegravir和Rilpivirine的耐受性。研究表明，在整個48周的研究期間內，每月注射一次Cabenuva ® ，與繼續(xù)每日口服抗逆轉錄病毒治療方案在維持HIV-1成人感染者病毒學抑制方面具有一致的療效 [28] 。

       Cabenuva®是全球第一個完整長效的HIV治療方案，將為HIV患者帶來極大的便利，將每天口服轉變?yōu)槊吭伦⑸湟淮巍?/p>

       參考資料

       1. 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0870.html(accessed March 2020).

       2. BMS官網：https://news.bms.com/press-release/corporatefinancial-news/us-food-and-drug-administration-approves-bristol-myers-squibbs(accessed March 2020).

       3. National Multiple SclerosisSociety官網：https://www.nationalmssociety.org/Treating-MS/Medications(accessed March 2020).

       4. 美通社：https://www.prnasia.com/story/237837-1.shtml(accessed March 2020).

       5. 新基官網：https://ir.celgene.com/press-releases-archive/press-release-details/2019/US-FDA-and-EMA-Accept-Applications-for-Ozanimod-for-the-Treatment-of-Relapsing-Forms-of-Multiple-Sclerosis/default.aspx

       6. FDA官網：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/209899s000lbl.pdf(accessed March 2020).

       7. 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PB0338.html(accessed March 2020).

       8. SANOFI官網：https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2020/2020-03-02-19-51-16(accessed March 2020).

       9. SANOFI官網：https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2019/2019-07-10-07-00-00(accessed March 2020).

       10. FDA官網：https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/761113s000lbl.pdf(accessed March 2020).

       11. 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN4103.html(accessed March 2020).

       12. 豪森藥業(yè)官網：http://www.hansoh.cn/news/512572.htm(accessed March 2020).

       13. 翰森藥業(yè)官網：http://www.hspharm.com/upload/file/2020/03/19/623fcd5f508246c5ba49b4a03daee665.pdf(accessed March 2020).

       14. FN官網：https://www.finanznachrichten.de/nachrichten-2020-03/49149009-hansoh-pharma-s-ameile-almonertinib-receives-marketing-authorization-in-china-for-second-line-treatment-for-patients-with-egfr-t790m-mutation-non-sm-008.htm(accessed March 2020).

       15. PR Newswire官網：https://www.prnewswire.com/news-releases/hansoh-pharmas-ameile-almonertinib-receives-marketing-authorization-in-china-for-second-line-treatment-for-patients-with-egfr-t790m-mutation-non-small-cell-lung-cancer-301026745.html(accessed March 2020).

       16. 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1833.html(accessed March 2020).

       17. 銀谷制藥官網：http://www.yingupharm.com/news/89.html(accessed March 2020).

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       19. 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1136.html(accessed March 2020).

       20. PMDA官網：https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/380079_42910E0F1028_1_01(accessed March 2020).

       21. Merck KGaA官網：https://www.emdgroup.com/en/news/tepotinib-25-03-2020.html(accessed March 2020).

       22. 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1198.html(accessed March 2020).

       23. PMDA官網： https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/180188_42910E1F1022_1_02(accessed March 2020).

       24. 于垚，高旭光.原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤診斷及治療進展.中華腫瘤防止雜志，2019，16. (accessed March 2020).

       25. Ono Pharmaceutical官網：https://www.ono.co.jp/eng/news/pdf/sm_cn200325.pdf(accessed March 2020).

       26. 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1276.html(accessed March 2020).

       27. 藥渡數據：https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PC1882.html(accessed March 2020).

       28. 馬其三，王正平，李金亮，趙燕娜，趙玉萍，韓軍.抗艾滋病藥物的現狀與挑戰(zhàn)，聊城大學學報，2020，01. (accessed March 2020).

       29. ViiV Healthcare官網：https://viivhealthcare.com/en-gb/media/press-releases/2020/march/viiv-healthcare-announces-first-global-regulatory-approval-of-ca/(accessed March 2020).