PD-(L)1——風口還是陷阱？

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作者：Tamer 來源：新浪醫(yī)藥新聞

2020-04-17

4月10日，替雷利珠單抗獲批新適應癥，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。這是繼2019年12月獲批復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤之后，替雷利珠單抗在國內(nèi)成功獲批的第二個適應癥。

1890年，德國生理學家埃米爾·馮·貝林（Emil von Behring）與日本微生物學家北里柴三郎（Kitasato Shibasaburo）站在試驗臺前，十分困惑地看著實驗結(jié)果。他們驚訝地發(fā)現(xiàn)，在給小鼠注射了少量的破傷風桿菌后，小鼠并沒有如期死亡，卻在血液中產(chǎn)生了一種對抗毒素的物質(zhì)，以中和體內(nèi)的破傷風桿菌。他們在隨后的論文中寫到：“可以嘗試使用此辦法從已經(jīng)獲得破傷風免疫力的動物身上提取含有抗毒素的血清，注射給其他動物以增強其對破傷風的免疫力。”

而這種神奇的物質(zhì)即是抗體，可有效清除侵入體內(nèi)的微生物、寄生蟲等異物。

1. 單克隆抗體的發(fā)展歷程

抗體分為單克隆抗體和多克隆抗體。多克隆抗體可識別抗原上的多個表位；單克隆抗體僅能與抗原的一種特異性表位相結(jié)合。與多抗相比，單抗在雜交瘤制后，所有的批次都相同，對確保試驗結(jié)果的一致性和標準化有較大幫助。

從單克隆抗體藥物的發(fā)展歷史來看，其經(jīng)歷了鼠源單抗、人鼠嵌合單抗、人源化單抗和全人源化單抗四個發(fā)展階段。

表1 單克隆抗體發(fā)展階段一覽表

單克隆抗體發(fā)展階段一覽表

數(shù)據(jù)來源：中銀證券

早期的鼠源單抗與人鼠嵌合單抗均含有鼠源性基因，會誘發(fā)人體明顯的免疫原性反應，表現(xiàn)為鼠抗體被人體免疫系統(tǒng)識別為異源蛋白，進而被快速清除，影響藥效。

人源化單抗與全人源化單抗中的氨基酸序列來自人類，因此不易引起人體的免疫圓形反應，但需要運用噬菌體展示技術或酵母展示技術，研發(fā)成本相對較高。目前，全球80%以上的單抗為人源化或全人源化單抗。

與傳統(tǒng)的小分子藥物相比，單抗屬于大分子藥物，結(jié)構復雜，靶點數(shù)量較少，目前發(fā)展較為成熟的靶點主要包括六個，分別是PD-(L)1、CD20、HER2、VEGF/VEGFR、EGFR及TNF-α，中銀證券通過凈現(xiàn)值法（NPV），認為6大靶點的估值分別為，PD-(L)1:2632.43億元、CD20：249.35億元、HER2：195.23億元、VEGF：393.06億元、EGFR：364.74億元、TNF-α：1258.71億。從估值數(shù)據(jù)不難看出，PD-(L)1無疑是單抗賽道最具前景的靶點。

2. 風口下的PD-（L）1

免疫檢查點是指免疫細胞會產(chǎn)生抑制自身的蛋白小分子，這些“檢驗點”在正常情況下會抑制T細胞的功能，同時在腫瘤組織中可能被腫瘤利用形成免疫逃逸。因此，通過阻斷負向免疫調(diào)節(jié)，使免疫細胞恢復對癌細胞的殺傷能力則是免疫檢查點抑制劑，常見的“檢驗點”分子包括PD-（L）1與CTLA-4。

PD-（L）1與CTLA-4

具體而言，PD-1和PD-L1是配體和受體的關系，PD-1主要表達于T細胞表面，PD-L1主要表達于腫瘤細胞表面，當PD-1與PD-L1結(jié)合后，會給腫瘤細胞提供一條免疫逃逸“通路”。單抗類藥物與靶點結(jié)合后，會形成空間位阻阻斷腫瘤細胞逃逸，進而發(fā)揮抗癌的功能。

PD-(L)1在國內(nèi)的發(fā)展尤為迅速，自2018年6月納武利尤單抗（O藥）在國內(nèi)率先上市后，短短2年的時間內(nèi)，先后有8款免疫檢查點抑制劑上市，包括4款國產(chǎn)PD-1，2款進口PD-1和2款進口的PD-L1。（附表1）

PD-(L)1在國內(nèi)市場的銷售大放異彩。2020年3月30日，信達生物發(fā)布2019年業(yè)績報告，信迪利單抗收入10.159億元，毛利率88.1%；君實生物表現(xiàn)亦十分亮眼，特瑞普利單抗為公司貢獻7.74億元收入；盡管恒瑞制藥并未明確披露卡瑞利珠單抗的銷售額，但業(yè)內(nèi)預估2019年的銷售額在10億元左右，而這僅僅是半年的成績。

隨著PD-(L)1市場的愈發(fā)火熱，在資本市場，有一句調(diào)侃，“資本投你的一個很重要的點就是，有沒有布局PD-(L)1”。2019年11月，信迪利單抗成功進入醫(yī)保，價格由7838元/100mg下降至2843元/100mg，降幅達64%，大幅降低了腫瘤病人的家庭經(jīng)濟負擔。

2020年，隨著卡瑞利珠單抗獲批肝癌適應癥，阿替利珠單抗（T藥）獲批上市，PD-(L)1在國內(nèi)發(fā)展勢頭愈發(fā)迅猛。尤其是隨著國家對抗癌藥品的重視，腫瘤藥醫(yī)保談判的持續(xù)推進，PD-(L)1在國內(nèi)發(fā)展前景廣闊。

3. 警惕研發(fā)過剩

盡管PD-(L)1的發(fā)展方興未艾，但制藥企業(yè)仍需警惕研發(fā)扎堆。

有業(yè)內(nèi)人士透露，目前國內(nèi)有80余家制藥企業(yè)已涉足PD-1/PD-(L)1領域。研發(fā)同質(zhì)化日趨嚴重。研發(fā)同質(zhì)化主要會產(chǎn)生兩方面的惡果，一是大量的資源浪費在重復的研發(fā)項目上；二是在資本的盲目追捧下，大量同質(zhì)化的藥物進入市場，未來或出現(xiàn)價格戰(zhàn)下的優(yōu)勝劣汰。這些因素并不利于行業(yè)長期的良性發(fā)展。

同時，同質(zhì)化的研發(fā)能給企業(yè)帶來多少效益仍存在巨大謎團。高水平新藥的低水平重復向來被認為是一件風險巨大的行為，當后進入者的產(chǎn)品缺乏差異化優(yōu)勢時，其市場處境通常更為嚴峻。山東亨利藥業(yè)總裁黃振華認為，在首創(chuàng)新藥的馬太效應影響下，新藥研發(fā)的低水平重復很難贏得與首創(chuàng)新藥與首仿藥的競爭。

以TNF-α拮抗劑為例，2014年7月到2015年6月，其全球市場規(guī)模約為343億美元。銷售額排名前三位的艾伯維Humira、強生Remicade、安進Enbrel瓜分了高達約77%的市場份額，這些企業(yè)同時也是該領域最先獲批的三家企業(yè)，而其余獲批的數(shù)家企業(yè)只能通過激烈競爭在僅剩的23%中謀求一席之地。

更值得警醒的是，藥品上市后的銷售依賴于強大的銷售團隊。盡管信迪利單抗進入醫(yī)保，且上市時間大幅早于卡瑞利珠單抗，但兩者2019年的銷售數(shù)據(jù)幾乎持平，這凸顯了恒瑞強勁的銷售實力。2020年，隨著卡瑞利珠單抗獲批新適應癥，市場活動的加速推進，新玩家的空間究竟幾何，這的確是個值得長期追蹤的好話題。

附表1 國內(nèi)上市PD-1/PD-L1一覽

國內(nèi)上市PD-1/PD-L1一覽