【新聞事件】：據(jù)彭博社報道吉利德科學(xué)準(zhǔn)備收購IO企業(yè)Arcus的部分權(quán)益，但具體內(nèi)容不詳。Arcus是幾年前Flexus原班人馬在諾華、新基等主要腫瘤巨頭下支持成立的，主要資產(chǎn)是TIGIT抗體AB154和幾個小分子免疫激活劑。小分子主攻嘌呤通路，臨床項目包括ATP、ADP水解酶CD73抑制劑AB680和嘌呤的一個受體A2A 受體拮抗劑AB928。Arcus還有一個PD-1抗體，可能也是吉利德要真正參與腫瘤競爭的必備藥物。這個消息傳出后Arcus上揚51%。
【藥源解析】：吉利德在丙肝市場迅速枯竭后主要布局NASH和腫瘤，但目前進展有限。NASH多個機理藥物連續(xù)失敗，腫瘤120億收購Kite后細(xì)胞療法并未有太主要突破。幾周前剛剛以49億收購Fortyseven獲得了CD47抗體magrolimab，進入腫瘤市場的決心還是有的。但是一個以前從未被注意的抗病毒 藥物瑞德西韋因為今年的新冠流行令吉利德成為百姓耳熟能詳?shù)闹扑幤髽I(yè)，不過本周這個藥物在中國的兩個隨機對照試驗均因為招募患者難題先后終止。在美國的兩個三期臨床也最近顯著增加了患者人數(shù)、并改動了臨床終點，令專家懷疑療效有限。新冠可能會令抗病毒 藥物受到更多重視，吉利德作為現(xiàn)在抗病毒領(lǐng)域最成功的制藥企業(yè)重回這個市場應(yīng)該是輕車熟路。
Flexus是IO療法的一個傳奇故事。2014年Flexus成立不到兩年、核心產(chǎn)品IDO抑制劑尚在臨床前就以12.5億美元被施貴寶收購，估計到現(xiàn)在也還是臨床前小分子藥物的收購金額記錄、成為IO泡沫的標(biāo)志性事件。當(dāng)然后來IDO抑制劑在ECHO301失敗后回到人間，施貴寶又以36億買了NKTR214、去年干脆買了新基，繼續(xù)豪賭免疫療法。Flexus舊部則創(chuàng)建了Arcus，現(xiàn)在看來可能再度被高價收購。CEO Terry Rosen當(dāng)年說免疫療法是非常獨特、非常罕見的機會，值得加倍賭博，果然是有眼光的。
細(xì)胞在外力如缺氧條件下會有多于正常水平的ATP釋放，而免疫系統(tǒng)會根據(jù)ATP/嘌呤平衡變化做出應(yīng)答。A2A受體被激活后會抑制免疫應(yīng)答，所以這個受體拮抗劑能緩解免疫抑制。CD73、CD39抑制劑則會抑制ATP降解，減少嘌呤合成、從而削減免疫抑制信號。這條通路曾是IO一個重要方向，Corvus 是另一家開發(fā)這條通路藥物的生物技術(shù)公司，其主打產(chǎn)品ciforadenant（CPI-444）現(xiàn)在在二期臨床中。但因在實體瘤與PD-L1抗體組合一期臨床未能顯示協(xié)同作用、令投資者對這個機理興趣大減。CD39、CD73抗體也有幾家企業(yè)在開發(fā)。AB154則是檢查點TIGIT抑制劑，現(xiàn)在與PD-1抗體組合的臨床試驗正在進行。
與Flexus時代任何激活免疫應(yīng)答資產(chǎn)都受到熱捧的盛況不同，現(xiàn)在業(yè)界對免疫療法的期待值已經(jīng)理智很多。PD-1后的TIM3、Lag3、IDO1、STING等主要熱門靶點進入臨床都未能顯示足夠單方活性，不僅IO這個平臺出產(chǎn)單方藥物能力需要重新評估、組合療法前景也暗淡很多。Magrolimab是少有的幾個成功藥物，盡管其它CD47和其受體SIRPa抗體的臨床表現(xiàn)也非常一般。PD-1藥物現(xiàn)在看是個平庸平臺的一個極端成功藥物，過去幾年向中值回歸對很多投資者是個痛苦的過程。不僅新機理IO藥物幾乎沒有顯示明顯單方療效的，與第二號IO藥物CTLA4抗體的組合療法也基本都已失敗告終，甚至PD-1藥物本身也在上市后的確證試驗中多次被逼平。實體瘤還要不拘一格降人才、不能完全把寶壓在免疫療法上。
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