靶向藥物有望進入肺癌維持療法

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作者：路人丙來源：美中藥源

2020-04-15

近日阿斯列康宣布一個獨立檢測委員會建議提前終止其三代EGFR抑制劑Tagrisso（通用名osimertinib）的一個叫做ADAURA的三期臨床試驗。

【新聞事件】：近日阿斯列康宣布一個獨立檢測委員會建議提前終止其三代EGFR抑制劑Tagrisso（通用名osimertinib）的一個叫做ADAURA的三期臨床試驗。這個試驗招募682位3A期以前NSCLC患者，比較Tagrisso與化療或安慰劑對手術(shù)后患者DFS的影響。結(jié)果今天因為優(yōu)勢顯著而提前兩年終止，AZN說將繼續(xù)監(jiān)測OS這個試驗二級終點。這個試驗可以檢測到HR0.78，估計看到的收益高于這個數(shù)值。

【藥源解析】： Tagrisso是AZN的支柱產(chǎn)品、也是史上臨床開發(fā)最快藥物之一，獲得第一個適應癥僅用了2.5年時間。Tagrisso已經(jīng)獲得EGFR變異轉(zhuǎn)移肺癌的一二三線治療標簽，還有一個三期肺癌的三期臨床LAURA在進行中、加上今天這個試驗結(jié)果，有望成為EGFR變異肺癌的全程療法?，F(xiàn)在專家預計Tagrisso會成為年銷售80億美元的超級重磅藥物。

EGFR根據(jù)名字可以看出是一個與細胞增長相關的受體，但抑制野生EGFR對腫瘤幾乎沒有什么影響，野生EGFR抑制劑只有EGFR/HER2雙抑制劑Tykerb上市用于部分乳腺癌。但EGFR也是最常見腫瘤驅(qū)動變異基因之一，還是成藥性最好的激酶家族的一員，所以過去20年mEGFR成為制藥業(yè)追逐的主要靶點之一。根據(jù)變異位點的不同，mEGFR在不同腫瘤的作用也不同。在肺癌主要是胞內(nèi)區(qū)的一些變異，而CRC是胞外區(qū)的變異。一二代mEGFR抑制劑也抑制野生EGFR，三代則選擇性、不可逆抑制mEGFR，安全性更好。三代mEGFR抑制劑另一個主要優(yōu)勢是對T790m這個獲得性變異的高活性。雖然這個變異原發(fā)性較少見，但Tagrisso對無此變異的mEGFR也有效，所以可以作為mEGFR四期肺癌的一線用藥。Tagrisso耐藥后情況變得復雜，有人在開發(fā)四代EGFR抑制劑、也有人在做cMET抑制劑。

肺癌雖然是最常見腫瘤，但早期檢出率很低。只有15%左右患者發(fā)現(xiàn)時可以用手術(shù)切除，但手術(shù)后復發(fā)率較高、需要維持療法。因為只有15%左右患者能手術(shù)，維持療法的開發(fā)并非主要競爭領域。此前主要用廣譜化療藥物，但療效一般、早期的薈萃分析顯示5年生存率只改善5%左右。約有10-30%早期患者有EGFR變異（但亞裔更多），所以EGFR抑制劑面對的是個更小人群。一、二代EGFR抑制劑活性一般，在維持療法與化療相差非常有限，所以今天這個試驗開始時并非勝券在握。雖然靶向療法在檢出率較高的乳腺癌（如HER抑制劑）、卵巢癌（如PARP抑制劑）使用已經(jīng)非常普遍，但因為上述原因EGFR抑制劑在肺癌維持療法的開發(fā)進程相對緩慢。

Tagrisso這個試驗有望改變這個格局，但試驗的二級終點OS能否有改善還是很重要。肺癌治療的PFS與OS關聯(lián)性較小，不僅PD-1藥物曾出現(xiàn)過PFS、OS倒置的現(xiàn)象、EGFR抑制劑在肺癌維持治療臨床試驗中也有過DFS擊敗化療但OS被逼平的經(jīng)歷。另外維持療法在相對晚期患者優(yōu)勢比較明顯，所以如果今天觀察到的優(yōu)勢主要來自3A患者、是否應該用于1、2期患者還得專家研究。盡管存在這些不確定性，但這個試驗對于AZN和早期肺癌患者是個利好消息。隨著檢測技術(shù)的普及更多患者可能更早被發(fā)現(xiàn)、更早知道變異亞型，耐受性更好的EGFR抑制劑以大比分擊敗**較大的化療是個主要進展。

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