康希諾新冠病毒**馬上進(jìn)入Ⅱ期臨床，Nature子刊關(guān)于115種候選**開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀的摸底報(bào)告

       在付出巨大的代價(jià)后，新冠肺炎疫情在我國(guó)基本得到了控制。然而，當(dāng)我們準(zhǔn)備取下口罩松口氣的時(shí)候卻發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎疫情已經(jīng)在全世界悄然蔓延。面對(duì)猛然襲來(lái)的疫情，不同國(guó)家和地區(qū)采用了截然不同的防疫策略。所謂“群體免疫”也第一次進(jìn)入到我們的眼簾。

       由于國(guó)情不同，此處我們無(wú)意評(píng)價(jià)其他國(guó)家和地區(qū)的抗疫措施。但從科學(xué)角度而言，科學(xué)的“群體免疫”顯然是建構(gòu)在病毒**的基礎(chǔ)之上。那么，備受關(guān)注的新冠病毒**的研發(fā)現(xiàn)狀如何呢？《Nature Reviews Drug Discovery》在2020年4月9日撰文對(duì)新冠病毒**研發(fā)現(xiàn)狀進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。動(dòng)脈網(wǎng)對(duì)全文進(jìn)行了編譯。

       根據(jù)新華社整理的新冠肺炎疫情信息時(shí)間線。1月12日，中國(guó)疾控中心、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院和中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所作為國(guó)家衛(wèi)生健康委指定機(jī)構(gòu)，向世界衛(wèi)生組織提交新型冠狀病毒基因組序列信息，在全球流感共享數(shù)據(jù)庫(kù)（GISAID）發(fā)布，全球共享。這對(duì)全球開(kāi)發(fā)特定診斷工具和**有著重大意義。

       3月16日，中美兩國(guó)均宣布各自的新冠病毒**進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。

       4月9日，康希諾生物在港交所發(fā)布公告，其與軍事科學(xué)院聯(lián)合研發(fā)的重組新冠病毒**（腺病毒載體）計(jì)劃于近期在中國(guó)開(kāi)展臨床Ⅱ期實(shí)驗(yàn)。

       防疫創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）正在與全球衛(wèi)生當(dāng)局和**開(kāi)發(fā)商合作，支持開(kāi)發(fā)針對(duì)新冠病毒的**?！禢ature Reviews Drug Discovery》對(duì)當(dāng)前**開(kāi)發(fā)活動(dòng)的全球格局進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，資料包括通過(guò)世衛(wèi)組織權(quán)威和不斷更新的清單報(bào)告的**發(fā)展方案，以及從公開(kāi)和專有來(lái)源確定的其他項(xiàng)目收集而來(lái)。

       新冠病毒**研發(fā)格局

       截至2020年4月8日，全球新冠病毒**研發(fā)領(lǐng)域包括115種候選**。其中，78種項(xiàng)目確認(rèn)已啟動(dòng)，另外37種通過(guò)公開(kāi)信息或?qū)Ｓ行畔?lái)源無(wú)法確認(rèn)研發(fā)現(xiàn)狀。在78個(gè)已確認(rèn)啟動(dòng)的項(xiàng)目中，73個(gè)處于研發(fā)或臨床前階段。

       目前，已有5種**候選進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。他們包括Moderna的mRNA-1273、康希諾生物的Ad5-nCoV、Inovio與艾棣維欣合作的INO-4800、LV-SMENP-DC和深圳基因免疫醫(yī)學(xué)研究所的病原體特異性AAPC。其他**開(kāi)發(fā)商也表示計(jì)劃在2020年啟動(dòng)人體試驗(yàn)。

按平臺(tái)分新冠病毒**候選管線 （圖片來(lái)自Nature Reviews Drug Discovery）

       探索性項(xiàng)目（分為確認(rèn)和未確認(rèn)）處于早期規(guī)劃階段，沒(méi)有體內(nèi)測(cè)試；臨床前項(xiàng)目處于體內(nèi)測(cè)試或生產(chǎn)臨床實(shí)驗(yàn)材料階段。

已進(jìn)入臨床階段的**候選 （數(shù)據(jù)來(lái)自Nature Reviews Drug Discovery）

       技術(shù)平臺(tái)的多樣性

       新冠病毒**開(kāi)發(fā)格局的一個(gè)顯著特征是正在評(píng)估的技術(shù)平臺(tái)范圍非常廣泛，包括核酸（DNA和RNA）**、病毒樣顆粒**、合成肽**、腺病毒載體**、重組蛋白**、減毒活**和滅活**等方法。

       有些方式目前不是常規(guī)的**研發(fā)路徑，但在腫瘤學(xué)等領(lǐng)域的經(jīng)驗(yàn)鼓勵(lì)研發(fā)人員利用新方法來(lái)加快開(kāi)發(fā)和制造速度。其中，某些種類的**可能更適合特定的人口亞型，比如老年人、兒童、孕婦或免疫功能低下者。

       在這些**候選中，基于DNA或mRNA技術(shù)的新型**在抗原操作和速度潛力方面提供了極大的靈活性。Moderna在新冠病毒序列鑒定后僅2個(gè)月就開(kāi)始對(duì)其基于mRNA的**mRNA-1273進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

       腺病毒載體**具有高水平的蛋白質(zhì)表達(dá)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性，并誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。最后，目前已經(jīng)有針對(duì)其他病毒的重組蛋白**獲批，因此，重組蛋白**可以從已有的大規(guī)模生產(chǎn)能力獲益。

       **增效劑可以增強(qiáng)某些特定種類**的免疫原性，降低免疫所需劑量；從而在相同的生產(chǎn)能力下使更多的人接種**且不影響免疫效果。

       目前，至少有10家公司表示將開(kāi)發(fā)針對(duì)新冠病毒的輔助**，包括葛蘭素史克、Seqirus和德納維制藥在內(nèi)的**開(kāi)發(fā)商已確認(rèn)將生產(chǎn)獲得審批的**增效劑。這些**增效劑分別是AS03、MF59和CpG 1018，可以供第三方開(kāi)發(fā)的新型新冠病毒**使用。

       開(kāi)發(fā)**所需的新冠病毒抗原的公開(kāi)信息非常有限，大多數(shù)候選**通過(guò)誘導(dǎo)中和抗體對(duì)新冠病毒的S蛋白（刺突蛋白）起作用，防止其通過(guò)ACE2受體攻擊人體來(lái)實(shí)現(xiàn)免疫。

       不過(guò)，目前還不清楚不同候選**所使用的S蛋白的不同結(jié)構(gòu)及其變體是如何相互關(guān)聯(lián)，還是與疾病的基因組流行病學(xué)有關(guān)。未能完成的SARS**的研制經(jīng)驗(yàn)表明，不同抗原具有增強(qiáng)免疫作用的潛力，這是一個(gè)與**開(kāi)發(fā)有關(guān)的爭(zhēng)議話題。

       **開(kāi)發(fā)者情況一覽

       在已確認(rèn)處于研發(fā)的**開(kāi)發(fā)者中，企業(yè)有56家，占比高達(dá)72%；其余22家則由學(xué)術(shù)、公共部門和其他非營(yíng)利組織牽頭，占比28%。

       盡管包括揚(yáng)森、賽尼菲、輝瑞和葛蘭素史克等跨國(guó)藥企參與了新冠病毒**的開(kāi)發(fā)，更多的新冠病毒**開(kāi)發(fā)者的規(guī)模較小，在**大規(guī)模制造上缺乏經(jīng)驗(yàn)。因此，確保候選**的制造和供應(yīng)能力能夠滿足需求非常重要。

新冠病毒**開(kāi)發(fā)商按類型和地理位置分類（合作開(kāi)發(fā)以首席開(kāi)發(fā)者所在地為準(zhǔn)）

（圖片來(lái)自Nature Reviews Drug Discovery）

       按地域劃分，大多數(shù)新冠病毒**開(kāi)發(fā)活動(dòng)集中在北美，共有36種，在已確認(rèn)處于研發(fā)狀態(tài)的**中占比46%。14種在中國(guó)，占比18%。中國(guó)之外的亞洲地區(qū)及澳大利亞共計(jì)14種，另有14種在歐洲。

       根據(jù)報(bào)道，中國(guó)還有一些未包含在數(shù)據(jù)庫(kù)中的**研發(fā)工作。CEPI正在向中國(guó)科技部了解情況。

       已經(jīng)確認(rèn)處于研發(fā)的新冠病毒**候選的主要開(kāi)發(fā)者分布在19個(gè)國(guó)家及地區(qū)。這些國(guó)家及地區(qū)的人口占全球人口四分之三以上。

       遺憾的是，盡管非洲或拉丁美洲具有**生產(chǎn)能力和監(jiān)管框架，但目前并沒(méi)有新冠病毒**開(kāi)發(fā)的公開(kāi)信息。由于新冠肺炎的流行病學(xué)可能因地理位置而異，有效控制新冠肺炎的大流行可能需要南半球在**研發(fā)工作方面進(jìn)行更多的協(xié)調(diào)和參與。

       前景

       無(wú)論是規(guī)模還是速度，全球新冠病毒**的研發(fā)工作都是前所未有的。目前，最優(yōu)先的是速度。有跡象表明，新冠病毒**可以在2021年初以緊急情況或類似協(xié)議下使用。這將標(biāo)志著傳統(tǒng)**發(fā)展道路的根本轉(zhuǎn)變。

       通常，**從開(kāi)始研發(fā)到投入使用平均需要10年以上。即使與加速完成的埃博拉**的5年時(shí)間相比，也是一個(gè)重大突破。

       同時(shí)，這也將創(chuàng)造出新的**研發(fā)模式，包括并行和適應(yīng)性開(kāi)發(fā)階段、創(chuàng)新監(jiān)管流程和可擴(kuò)展生產(chǎn)能力。

       傳統(tǒng)**發(fā)展模式的行業(yè)基準(zhǔn)指出，獲批**的失效率超過(guò)90%。新冠病毒開(kāi)發(fā)所采用的方法（包括新的病毒靶點(diǎn)，創(chuàng)新**技術(shù)平臺(tái)及新的**發(fā)展模式）可能需要加強(qiáng)**審批環(huán)節(jié)以減小**風(fēng)險(xiǎn)，并且需要仔細(xì)評(píng)估**研發(fā)過(guò)程中每個(gè)步驟的有效性和安全性。

       為了評(píng)估**效果，新冠病毒特定動(dòng)物模型正在開(kāi)發(fā)中，包括ACE2轉(zhuǎn)基因小白鼠、倉(cāng)鼠、雪貂和靈長(zhǎng)類動(dòng)物。出于安全考慮，只有生物安全3級(jí)實(shí)驗(yàn)室及其以上級(jí)別的實(shí)驗(yàn)室才能進(jìn)行相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。這可能需要國(guó)際協(xié)調(diào)，以確保開(kāi)發(fā)過(guò)程中有足夠的實(shí)驗(yàn)室能力。

       最后，**開(kāi)發(fā)者、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、決策者、資助者、公共衛(wèi)生機(jī)構(gòu)和政府之間要形成強(qiáng)有力的國(guó)際協(xié)調(diào)與合作，以確保最終成功的**具有足夠的生產(chǎn)能力，并相對(duì)公平地供應(yīng)給受影響的地區(qū)，特別是資源匱乏地區(qū)。

       CEPI最近也呼吁提供資金支持全球新冠病毒**開(kāi)發(fā)工作，主要居于三個(gè)指導(dǎo)要素：速度、大規(guī)模生產(chǎn)及部署能力以及全球獲取能力。

       在傳染病面前，人類是一個(gè)共同體，我們需要集體行動(dòng)起來(lái)，調(diào)動(dòng)必要的技術(shù)和財(cái)政支持，通過(guò)全球**接種方案成功應(yīng)對(duì)新冠病毒，并為今后應(yīng)對(duì)傳染病大流行提供強(qiáng)有力的基礎(chǔ)。

       動(dòng)脈網(wǎng)對(duì)新冠病毒**現(xiàn)狀的整理

       由于《Nature Reviews Drug Discovery》并未公布**列表，動(dòng)脈網(wǎng)根據(jù)多方公開(kāi)官方信息的整理匯集，嘗試整理新冠病毒**研發(fā)現(xiàn)狀如下。我們總共整理出目前新冠病毒在研**78種，與《Nature Reviews Drug Discovery》的數(shù)量一致。雖然在具體細(xì)節(jié)上可能存在不一致，但也是目前相對(duì)完整的**清單列表。

       由于資料來(lái)源和時(shí)間所限，資料可能存在漏誤，歡迎讀者予以指正，以便我們完善數(shù)據(jù)。

部分新冠病毒**現(xiàn)狀列表，由動(dòng)脈網(wǎng)自公開(kāi)信息采集