【新聞事件】：今天羅氏宣布將以1.9億美元首付聯(lián)手美國生物技術(shù)公司Arrakis Therapeutics共同開發(fā)小分子RNA調(diào)控劑（rSM），Arrakis還可能獲得數(shù)十億美元的里程金收入。根據(jù)協(xié)議Arrakis將負責(zé)先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化，羅氏負責(zé)臨床前、臨床開發(fā)和市場推廣與銷售。具體項目沒有公布，但據(jù)說項目很多、涵蓋了羅氏主要疾病領(lǐng)域。Arrakis于2017年在新基、輝瑞等大藥廠3800萬美元支持下成立，此前已經(jīng)獲得1億多美元支持。這個合作令A(yù)rrakis資本支持達到3億美元，這是新冠病毒流行期間少有的振奮人心消息。
【藥源解析】：現(xiàn)在制藥業(yè)最頭疼的事就是靶點很多、但可成藥靶點太少。據(jù)估計90%的胞內(nèi)蛋白靶點根據(jù)現(xiàn)在的定義為難成藥靶點，胞外和膜上靶點因為有抗體藥物平臺相對容易、但對于受體激動劑來說也還存在困難。蛋白的產(chǎn)生受DNA和RNA的調(diào)控，所以蛋白不能成藥人們自然想到DNA和RNA。另外人體基因組只有1.5%基因表達蛋白，很多RNA雖然并不表達蛋白但參與蛋白表達的調(diào)控、也可以間接干擾疾病相關(guān)蛋白的合成?；虔煼ê蚏NAi最近兩年都有了本質(zhì)突破，但是還是受到一些因素限制，如RNAi目前主要用于肝 臟疾病、基因療法要進入細胞核。另外核酸藥物的生產(chǎn)也非常復(fù)雜，即使以后專利過期價格也還會比較貴。
Arrakis的想法完全不同，他們是要找小分子RNA抑制劑（rSM）。小分子RNA抑制劑藥物已經(jīng)存在，但多是意外發(fā)現(xiàn)、如抗生素linezolid，或通過表征篩選得到、如羅氏自己的SMA藥物、7號外顯子調(diào)控劑risdiplam。Arrakis的目標是建立一個系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)rSM的技術(shù)平臺，可以大規(guī)模系統(tǒng)尋找這類藥物，CEO Gilman說至少有上百種RNA可能用小分子藥物調(diào)控。RNA也有三級結(jié)構(gòu)、也有互補功能團，所以也應(yīng)該和蛋白一樣可以用小分子調(diào)控。但是蛋白有20個疏水性各異的氨基酸，而RNA只有4個高極性、高電荷堿基，所以三級結(jié)構(gòu)是否比蛋白更容易成藥有待研究。功能上蛋白催化化學(xué)反應(yīng)、傳遞化學(xué)信號，注定要與內(nèi)源性小分子打交道。而RNA則不需直接面對這些客戶，所以不一定需要與它們溝通。
盡管技術(shù)障礙是現(xiàn)實存在的，但現(xiàn)在除了可成藥靶點缺乏這個難題、各種新藥發(fā)現(xiàn)技術(shù)的成熟也令rSM成為值得一試的探索。另外RNA可能與小分子結(jié)合力較弱，但也沒有內(nèi)源性配體的競爭，所以相對劣勢沒有kd表現(xiàn)的那么嚴重。除了Arrakis還有幾個小公司做這個事情、包括去年已經(jīng)與羅氏合作的Skyhawk，大公司如諾華和輝瑞也有投入。如果小分子藥物和RNAi或基因療法效果類似，那么小分子藥物使用方便、功能可逆等優(yōu)勢就明顯了。即使這個即使還在很早期羅氏自己的SMA藥物risdiplam和輝瑞的ATTR-CM藥物Tafamidis都已經(jīng)對同類RNA和DNA藥物造成一定威脅。
Arrakis是著名科幻小說《沙丘》中的一個星球，因為是宇宙貿(mào)易貨幣的唯一出產(chǎn)地而成為最有價值星球，這名字起的顯然不是為了做me-too藥物。而羅氏也成為新的新基，大小收購、合作頻繁，新技術(shù)平臺和新機理藥物通吃。羅氏的臨床開發(fā)能力、尤其在腫瘤領(lǐng)域是業(yè)界翹楚，為這個全面開辟戰(zhàn)場模式增加了可信度。新冠的肆無忌憚令我們感到制藥業(yè)現(xiàn)在的技術(shù)能力還有待提高，擴展可成藥空間是一個崇高的投入。
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