腫瘤免疫治療新研究：近紅外光免疫療法藥物

       腫瘤藥物的開發(fā)一直是藥物研發(fā)領(lǐng)域最重要的目標(biāo)之一，針對腫瘤生理機(jī)制的不同環(huán)節(jié)，研究人員開已發(fā)出了很多有效的藥物，很多相關(guān)藥物已上市并取得了不錯(cuò)的銷售成績。但還是有大量在研的藥物尚處在臨床或臨床前階段，其中有很多藥物的設(shè)計(jì)思路充滿奇思妙想，近紅外光免疫療法（near-infrared photoimmunotherapy，NIR-PIT）藥物就是其中之一。

圖1 NIR-PIT藥物作用效果圖[1]

       近紅外光免疫療法（NIR-PIT）藥物一般由靶向腫瘤的特異性單抗（mAb）與光吸收劑（photoabsorber）通過連接子（linker）相連接構(gòu)成，其本質(zhì)上是一種ADC（抗體偶聯(lián)藥物）藥物。

       NIR-PIT藥物作用機(jī)制

       近紅外光免疫療法（NIR-PIT）藥物的特異性單抗部分功能同一般的ADC類藥物一樣，都是特異性地靶向腫瘤表面相關(guān)靶點(diǎn)。但不同于一般ADC藥物，與特異性單抗通過連接子（linker）相連的化學(xué)小分子不是細(xì)胞毒物質(zhì)，而是一種水溶性的酞菁衍生物（下文將以ASP-1929的硅酞菁衍生物IR700（IRDye700DX）為例進(jìn)行介紹）[2]。

圖2 NIR-PIT藥物靶向殺傷腫瘤細(xì)胞機(jī)制[3]

       IR700是一種可被近紅外光激發(fā)的光活化的小分子。在機(jī)體中，近紅外光免疫療法（NIR-PIT）藥物通過特異性單抗準(zhǔn)確地靶向腫瘤表面靶點(diǎn)，同時(shí)將與其連接的IR700帶到腫瘤微環(huán)境中。當(dāng)使用近紅外光照射時(shí)，近紅外光會引起軸向配體釋放反應(yīng)，從而顯著改變IR700的親水性，導(dǎo)致偶聯(lián)物形狀及其聚集傾向的改變，這一物理變化會誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞膜內(nèi)的物理應(yīng)力，從而導(dǎo)致跨膜水流量增加，最終導(dǎo)致細(xì)胞破裂和壞死細(xì)胞死亡[3]。

       當(dāng)然這只是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的第一步，這一殺傷腫瘤細(xì)胞的過程雖然與普通ADC藥物不同，但還稱不上所謂的光免疫療法（photoimmunotherapy）。

圖3 mAB-IR700conjugate受激發(fā)過程[3]

       在這一設(shè)計(jì)中，選擇IR700作為光吸收劑（photoabsorber）的原因是其可被近紅外光激發(fā)，而近紅外光是非電離的，不會對DNA造成損害，對正常細(xì)胞無害，且近紅外光可以穿透組織幾厘米。

       由于近紅外光免疫療法（NIR-PIT）藥物主要結(jié)合過度表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原的腫瘤細(xì)胞，因此光活化后的偶聯(lián)藥物會選擇性殺死腫瘤細(xì)胞，而不損害包括腫瘤浸潤免疫細(xì)胞在內(nèi)的相鄰正常細(xì)胞。此外，IR700本身就是一種水溶性光染料，它沒有光**或生物**。因此，從NIR-PIT藥物上解離的未結(jié)合的IR700是安全的，并且很容易從尿液中排出。靶標(biāo)特異性NIR-PIT藥物結(jié)合有限的近紅外暴露，可形成高度靶向的腫瘤治療方法，其對正常組織的損害極小甚至沒有。這一理論已在1/2期臨床試驗(yàn)的早期結(jié)果中得到了證實(shí)。

圖4 NIR-PIT藥物作用機(jī)制[1]

       值得說明的是，與其他傳統(tǒng)療法不同，由NIR-PIT藥物誘導(dǎo)的高度特異性腫瘤細(xì)胞死亡不會損害機(jī)體對腫瘤的免疫力，甚至?xí)せ疃嗫寺∧[瘤特異性免疫反應(yīng)。實(shí)際上，NIR-PIT藥物導(dǎo)致細(xì)胞快速死亡的性質(zhì)使其具有高度免疫原性。NIR-PIT藥物使腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞破裂和死亡后，會快速釋放胞內(nèi)腫瘤相關(guān)的特異性抗原，從而誘導(dǎo)局部樹突狀細(xì)胞激活，進(jìn)而激活T細(xì)胞，導(dǎo)致T細(xì)胞增殖和其介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷，這一過程被稱為免疫原性細(xì)胞死亡（immunogenic cell death，ICD）[1]。

       以上由NIR-PIT藥物引發(fā)的免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）是其殺傷腫瘤細(xì)胞的第二步，也是光免疫療法（photoimmunotherapy）這一稱謂的由來。

       在研NIR-PIT藥物

       關(guān)于在研的近紅外光免疫療法（NIR-PIT）藥物，其中進(jìn)展最快的要數(shù)Rakuten Medical公司的ASP-1929（又稱RM-1929）[4]。

       ASP-1929是西妥昔單抗與IR700通過連接子（linker）相連構(gòu)成的偶聯(lián)藥物。西妥昔單抗屬于嵌合型IgG1單克隆抗體，于2004年獲美國FDA批準(zhǔn)上市，其分子靶點(diǎn)為表皮生長因子受體（EGFR）。而EGFR在多種類型的實(shí)體瘤中表達(dá)，包括頭頸癌、食道癌、肺癌、結(jié)直腸癌、胰 腺癌和其他癌癥等。

圖5 ASP-1929示意圖 （來源3dforscience.com）

       目前ASP-1929的臨床試驗(yàn)主要集中在頭頸癌上，截止目前已有多項(xiàng)針對頭頸癌的臨床試驗(yàn)結(jié)束或正在進(jìn)行。目前在ClinicalTrials.gov上可查詢到的有兩項(xiàng)III期臨床[5]。一項(xiàng)為ASP-1929單藥治療頭頸癌的III期臨床試驗(yàn)；另一項(xiàng)是最近注冊的與PD-1單抗Pembrolizumab或Cemiplimab聯(lián)用的Ib/II期研究。

       其中，RM-1929/101研究（NCT02422979）的數(shù)據(jù)已有披露[6]。這是一項(xiàng)針對不能通過手術(shù)、放療或鉑類化療治療的復(fù)發(fā)性頭頸癌患者的IIa期臨床研究，截止數(shù)據(jù)公布日期共納入30名患者。研究中沒有觀察到劑量限制性**或皮膚光敏反應(yīng)，可能與研究治療相關(guān)的SAE有治療部位疼痛、腫瘤出血和腫脹?？陀^緩解率（ORR）為28％（8/28），完全緩解率（CR）為14％（4/28）。28名可評估患者的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為173天（5.7個(gè)月）,整個(gè)30名患者的中位總生存時(shí)間（mOS）為278天（9.1個(gè)月）。研究結(jié)果表明，患者使用RM1929的光免疫療法是安全且耐受性良好的。

       基于以上數(shù)據(jù)，美國FDA授予了ASP-1929快速通道資格。此外，ASP-1929還在日本獲得了日本厚生勞動(dòng)省頒發(fā)的SAKIGAKE認(rèn)定，受指定藥物將獲得優(yōu)先咨詢服務(wù)和監(jiān)管授權(quán)審查。

圖6 RakutenMedical公司研發(fā)管線 （來源于RakutenMedical官網(wǎng)）

       Rakuten Medical公司官網(wǎng)研發(fā)管線顯示，除了ASP-1929外，另外還有兩項(xiàng)在研的NIR-PIT藥物。根據(jù)其官網(wǎng)披露的消息，其中一項(xiàng)藥物為CD25單抗偶連的NIR-PIT藥物（anti-CD25-IR700conjugate），在臨床前的研究中，該藥物聯(lián)合PD-I單抗在晚期腫瘤的動(dòng)物模型中表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤效果。

       此外，除了Rakuten Medical公司還有其他一些公司或者研究機(jī)構(gòu)開發(fā)了NIR-PIT藥物，但均處在較為前期的階段，包括131I(PcMAb)（CD38單抗偶連的NIR-PIT藥物）、AvIR-mediated PIT、Anti-TF antibody 1849-ICGconjugate、Avelumab-IR700等。

       結(jié)語

       近紅外光免疫療法（NIR-PIT）藥物可以克服傳統(tǒng)基于抗體療法治療存在的問題，包括抗體或ADC的不均一或不足，以及腫瘤的異質(zhì)性等問題。因?yàn)镹IR-PIT藥物誘導(dǎo)的多克隆免疫反應(yīng)可以消除經(jīng)NIR-PIT藥物第一步殺傷后存活的腫瘤細(xì)胞，即使由于靶抗原表達(dá)不均導(dǎo)致結(jié)合的NIR-PIT藥物不足，或者遞送不均或劑量不足，后續(xù)的第二步多克隆免疫反應(yīng)也會殺傷殘余的腫瘤細(xì)胞。

       此外，近紅外光免疫療法（NIR-PIT）藥物也可作為目前已存在的PD-1單抗、PD-L1單抗或CTLA-4單抗治療的有益補(bǔ)充，增強(qiáng)其腫瘤免疫響應(yīng)。目前有關(guān)于此類藥物的開發(fā)較少，相對競爭激烈的免疫檢查點(diǎn)抑制劑的開發(fā)，開發(fā)近紅外光免疫療法（NIR-PIT）藥物也許是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。

       參考來源

       [1] Near-Infrared Photoimmunotherapy ofCancer.[J]. Acc. Chem. Res. 2019, 52,2332-2339.

       [2] Targeted Photoimmunotherapy Approachfor Cancer Moves Forward

       [3] Photoinduced Ligand Release from aSilicon Phthalocyanine Dye Conjugated with Monoclonal Antibodies: A Mechanismof Cancer Cell Cytotoxicity after Near-Infrared Photoimmunotherapy.[J]. ACSCentral Science, 2018.

       [4] Rakuten Medical官網(wǎng)

       [5] ClinicalTrials.gov

       [6] RM-1929 photo-immunotherapy in patientswith recurrent head and neck cancer: Results of a multicenter phase 2aopen-label clinical trial. Journal of Clinical Oncology 36, no. 15_suppl (May20, 2018) 6039-6039.