度伐利尤單抗在美獲批用于治療廣泛期小細(xì)胞肺癌

       阿斯利康公司3月30日宣布，度伐利尤單抗（Durvalumab，商品名：英飛凡，Imfinzi）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療（SoC），依托泊苷+卡鉑或順鉑（鉑+依托泊苷）化療方案，已在美國被批準(zhǔn)作為廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）成人患者的一線治療方案。

       美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）根據(jù)III期臨床研究CASPIAN的陽性結(jié)果予以批準(zhǔn)，該研究證明與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，度伐利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療（SoC）鉑+依托泊苷的化療方案，延長了患者的總生存期（OS），具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異和臨床意義。

       小細(xì)胞肺癌是一種侵襲性強、生長快速的肺癌類型，盡管最初化療有效，但通常會復(fù)發(fā)和迅速進展。[1],[2]

       阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、腫瘤事業(yè)部負(fù)責(zé)人Dave Fredrickson表示：“度伐利尤單抗在美國獲批，為急需治療新選擇的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者帶來了新藥物。度伐利尤單抗是唯一一個免疫腫瘤藥物，證明其與化療聯(lián)用時，能同時顯著延長患者生存和提高腫瘤緩解率，為治療小細(xì)胞肺癌這種致命性疾病，向前邁出了重要一步。”

       加利福尼亞州圣莫尼卡市加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)中心血液學(xué)與腫瘤學(xué)副教授兼 III期臨床研究CASPIAN主要研究者Jonathan Goldman博士表示：“廣泛期小細(xì)胞肺癌患者持續(xù)面臨著預(yù)后差的困境，尋找新藥物來改善這些患者的預(yù)后一直是巨大挑戰(zhàn)。CASPIAN研究讓臨床醫(yī)生可以選擇度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷及卡鉑或順鉑使用，為患者帶來了有效且耐受良好的重要一線治療新選擇。”

       III期臨床研究CASPIAN研究有兩個主要終點，對比實驗組與SoC組。在度伐利尤單抗聯(lián)合SoC組中，死亡風(fēng)險降低了27%（風(fēng)險比為0.73；95% CI 0.59-0.91；p=0.0047），中位OS為13.0個月，對比SoC組10.3個月。結(jié)果還顯示度伐利尤單抗聯(lián)合SoC組經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解率提高（68%對比SoC組58%）。度伐利尤單抗聯(lián)合SoC的安全性和耐受性與這些藥物的已知安全性一致。CASPIAN研究的度伐利尤單抗聯(lián)合 SoC的數(shù)據(jù)已發(fā)表在《柳葉刀》雜志上。[3]

       第二個試驗組評估度伐利尤單抗和tremelimumab 聯(lián)合 SoC方案的結(jié)果顯示未達到主要終點。該分析的詳細(xì)信息將在即將舉辦的醫(yī)學(xué)會議上發(fā)表。

       CASPIAN研究中，使用固定劑量的度伐利尤單抗（1500mg）聯(lián)合化療，每三周給藥一次，持續(xù)4個周期，然后單藥維持每四周給藥一次，直到病情進展。作為整體研發(fā)計劃的一部分，度伐利尤單抗也正在進行III期ADRIATIC研究，對局限期小細(xì)胞肺癌同步聯(lián)合放化療后的維持治療進行探索，預(yù)計將在2021年取得相關(guān)數(shù)據(jù)。

       基于III期臨床研究CASPIAN的結(jié)果，度伐利尤單抗于2020年2月在新加坡獲得全球首個廣泛期小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的獲批。目前，歐盟與日本也在評估基于III期CASPIAN研究結(jié)果，批準(zhǔn)度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷+卡鉑或順鉑，一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）的注冊申請。

       小細(xì)胞肺癌

       肺癌是男性和女性中癌癥死亡的主要原因，約占所有癌癥死亡的五分之一。[4]肺癌大致可分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)，約15%為SCLC。[5] 約三分之二的SCLC患者診斷為廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC），這些患者已廣泛擴散至整個肺部或身體其他部位。[6] 這類患者預(yù)后極差，僅6%的SCLC患者在診斷后5年仍可存活。[6]

       CASPIAN臨床研究

       CASPIAN研究是一項隨機、開放標(biāo)簽、全球多中心的III期臨床研究，在805例ES-SCLC患者中探索一線療法。該研究比較了度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑或順鉑化療，或度伐利尤單抗聯(lián)合化療及第二種免疫療法tremelimumab與單用化療的效果。在試驗組中，患者接受四個周期的化療。相比之下，對照組允許最多6個周期的化療和可選預(yù)防性腦照射。該研究在23個國家的200多個中心開展，包括美國、歐洲、南美、亞洲和中東等。兩個試驗組的主要終點均為總生存(OS)。

       度伐利尤單抗

       度伐利尤單抗（Durvalumab，商品名：英飛凡，Imfinzi）是一個人源的PD-L1單克隆抗體，能夠阻斷PD-L1跟PD-1和CD80的結(jié)合，從而阻斷腫瘤免疫逃逸并釋放被抑制的免疫反應(yīng)。

       基于III期臨床試驗PACIFIC研究結(jié)果，度伐利尤單抗已在61個國家和地區(qū)獲批用于接受鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療同步放療后未出現(xiàn)疾病進展的不可切除、III期非小細(xì)胞肺癌，包括美國、日本、中國和歐盟。度伐利尤單抗已經(jīng)在包含美國在內(nèi)的全球15個國家和地區(qū)被批準(zhǔn)用于經(jīng)治晚期膀胱癌患者的治療。

       作為廣泛研發(fā)計劃的一部分，度伐利尤單抗目前正以單藥或者聯(lián)合CTLA-4抗體tremelimumab以及其它新的藥物的形式，探索在非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、頭頸癌、肝癌、宮頸癌、膽管癌和其它實體腫瘤等方向的治療前景。

       Tremelimumab

       Tremelimumab是一種人源化單克隆抗體，具有靶向細(xì)胞**T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4 (CTLA-4) 的活性。Tremelimumab阻斷CTLA-4的活性，有助于T細(xì)胞的活化并增強對腫瘤的免疫應(yīng)答。目前正在進行Tremelimumab與度伐利尤單抗的聯(lián)合治療用于NSCLC、SCLC、膀胱癌、頭頸部癌和肝癌的臨床試驗。

       阿斯利康在肺癌領(lǐng)域的研究

       阿斯利康擁有多個已經(jīng)獲批或者正處于臨床研發(fā)后期的藥物，適用于不同分期、不同治療階段和不同作用機制的肺癌疾病。我們的目標(biāo)是通過已經(jīng)上市的吉非替尼、奧希替尼，通過正在進行的ADAURA、LAURA和FLAURA2 III期臨床試驗，來滿足EGFR突變陽性非小細(xì)胞肺癌患者未被滿足的治療需求，大約10%-15%的歐美非小細(xì)胞肺癌患者和大約30%-40%的亞洲非小細(xì)胞肺癌患者會從中獲益。[7]-[9]我們還致力于通過正在進行的SAVANNAH和ORCHARD II期臨床試驗來解決腫瘤的耐藥機制，這些試驗是關(guān)于奧希替尼與選擇性c-MET受體酪氨酸激酶抑制劑savolitinib以及其他可能新藥的研究。Enhertu（trastuzumab deruxtecan），一種HER2導(dǎo)向的抗體藥物結(jié)合物正在開發(fā)用于治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀上皮HER2過度表達或HER2突變的NSCLC，并且正在與其他抗癌治療聯(lián)合進行試驗。

       此外，阿斯利康正進行一項廣泛期晚期免疫腫瘤研究項目，著重對無靶向基因突變的肺癌患者進行研究，此類患者占所有肺癌患者的四分之三。[10] PD-L1抗體度伐利尤單抗正在作為單藥或聯(lián)合tremelimumab和/或化療開發(fā)用于晚期疾病患者（POSEIDON和PEARL III期臨床試驗）以及疾病早期（包括可能治愈的）患者（AEGEAN、ADJUVANT BR.31、PACIFIC-2、PACIFIC-4、PACIFIC-5和 ADRIATIC III期臨床試驗）。度伐利尤單抗也正聯(lián)合疾病早期的潛在新藥進行II期聯(lián)合用藥臨床試驗，包括NeoCOAST、COAST和HUDSON。

       阿斯利康的腫瘤免疫治療研究策略（IO）

       腫瘤免疫治療是通過激活患者的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的治療策略。我們的免疫治療藥物組合旨在克服腫瘤對免疫系統(tǒng)的抑制。針對大部分癌癥患者，我們相信免疫治療將會為他們提供前所未有的治療機遇。

       阿斯利康正在探索一項綜合性臨床試驗項目，將度伐利尤單抗單藥或度伐利尤單抗聯(lián)合CTLA-4抗體tremelimumab用于多種腫瘤類型、疾病分期和治療線數(shù)，并在適當(dāng)時使用PD-L1生物標(biāo)志物輔助治療決策，以便為患者提供最佳得治療策略。另外，我們的免疫治療藥物聯(lián)合放療、化療，以及來自我們公司和合作伙伴的小分子靶向藥，將具有為更廣泛的癌癥患者提供新的治療策略的潛力。

       阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究

       阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究源遠(yuǎn)流長，我們迅速壯大的新藥組合將改變患者的生活，并為公司未來發(fā)展帶去無限可能。憑借2014至2020年間至少6款新藥的上市，以及一條由在研小分子和生物制劑充實的研發(fā)管線，公司致力于推動腫瘤業(yè)務(wù)成為阿斯利康的關(guān)鍵增長驅(qū)動力，并將研究集中在肺、卵巢、乳腺和血液四個疾病領(lǐng)域的腫瘤。除了阿斯利康的核心能力外，公司還積極尋求創(chuàng)新的伙伴關(guān)系和外部投資，加速實現(xiàn)我們的戰(zhàn)略，比如我們投資Acerta制藥公司用于血液病研究。

       通過運用腫瘤免疫療法、腫瘤的驅(qū)動基因及耐藥機制、DNA損傷修復(fù)和抗體偶聯(lián)藥物復(fù)合體四大科學(xué)平臺，倡導(dǎo)個體化組合的發(fā)展，阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。

       聲明

       這些研究中的藥品用法尚未在中國獲批適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。

       參考文獻

       [1] National Cancer Institute. NCI Dictionary - Small Cell Lung Cancer. Available at https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/small-cell-lung-cancer. Accessed March 2020.

       [2] Kalemkerian GP, et al. Treatment Options for Relapsed Small-Cell Lung Cancer: What Progress Have We Made? Journal of Oncology Practice, volume 14, issue no. 6 (June 1, 2018) 369-370.

       [3] Paz-Ares, L. et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet, 2019;394(10212):1929-1939.

       [4] World Health Organization. International Agency for Research on Cancer. Available at http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf. Accessed March 2020.

       [5] LUNGevity Foundation. Types of Lung Cancer. Available at https://lungevity.org/for-patients-caregivers/lung-cancer-101/types-of-lung-cancer. Accessed March 2020.

       [6] Cancer.Net. Lung Cancer – Small Cell. Available at https://www.cancer.net/cancer-types/33776/view-all. Accessed March 2020.

       [7] Szumera-Cie?kiewicz A, et al. EGFR Mutation Testing on Cytological and Histological Samples in Non-Small Cell Lung Cancer: a Polish, Single Institution Study and Systematic Review of European Incidence. Int J Clin Exp Pathol. 2013:6;2800-12.

       [8] Keedy VL, et al. American Society of Clinical Oncology Provisional Clinical Opinion: Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Mutation Testing for Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Considering First-Line EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy. J Clin Oncol. 2011:29;2121-27.

       [9] Ellison G, et al. EGFR Mutation Testing in Lung Cancer: A Review of Available Methods and Their Use for Analysis of Tumour Tissue and Cytology Samples. J Clin Pathol. 2013:66;79-89.

       [10] Pakkala, S, et al. Personalized Therapy for Lung Cancer: Striking a Moving Target. JCI Insight. 2018;3(15):e120858.

       阿斯利康

       阿斯利康是一家科學(xué)至上的全球性生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營銷處方類藥品，重點關(guān)注腫瘤、心血管、腎 臟及代謝、呼吸三大主要疾病領(lǐng)域。阿斯利康的業(yè)務(wù)遍布100多個國家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。