胃癌新藥開發(fā)前景如何？

       近日，《Gut》上發(fā)表了一篇胃癌相關(guān)文章，核心內(nèi)容是：法國(guó)里昂國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）Melina arnold等的一項(xiàng)“預(yù)測(cè)至2035年胃癌發(fā)病趨勢(shì)的全球評(píng)估”研究顯示，預(yù)計(jì)未來總體的胃癌發(fā)病率將持續(xù)下降，并且在越來越多國(guó)家胃癌變得“罕見”。研究中特別提到，雖然中國(guó)胃癌發(fā)病率在下降，但距離“罕見”仍相差很遠(yuǎn)。究其原因，主要源于國(guó)人熱愛高鹽飲食、高濃度白酒、燒烤以及熏制食品，以及感染幽門螺桿菌。

       小編就胃癌的治療現(xiàn)狀及未來趨勢(shì)，做一個(gè)簡(jiǎn)單的梳理，歡迎各位私戳。

       1. 疾病特征

       胃癌是起源于胃粘膜上皮的惡性腫瘤，絕大多數(shù)為腺癌，多好發(fā)于胃竇部（約50%）。幽門螺桿菌感染、高齡、男性、飲食缺乏水果蔬菜、飲食高鹽、多煙熏類、腌制類食品、慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生患者，惡性貧血，胃腺瘤性息肉，胃癌家族史，吸煙，低蛋白癥性肥厚性胃病，人類皰疹病毒4型（EBV）感染，和家族性疾病常為胃癌發(fā)生的高危因素。

       胃癌早期多無明顯癥狀，或出現(xiàn)上腹部不適、噯氣等非特異性癥狀，常與胃潰瘍等慢性胃疾病癥狀相似。進(jìn)展期則表現(xiàn)出梗阻、上消化道出血、疼痛。并發(fā)癥常伴出血、（幽門、賁門）梗阻，轉(zhuǎn)移后則出現(xiàn)骨痛、咳嗽、咯血、呼吸苦難、黃疽、腹水等傷及其它組織器官的病理癥狀。

       2. 流行病學(xué)與市場(chǎng)空間

       流行病學(xué)

       中國(guó)癌癥發(fā)病率與死亡率遠(yuǎn)高于全球水平，且呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，市場(chǎng)潛力巨大：

       根據(jù)WHO全球癌癥研究機(jī)構(gòu)估算，2018年全球胃癌發(fā)病人數(shù)約1.03百萬人，占全球癌癥發(fā)病人數(shù)的5.72%；死亡人數(shù)約為0.78百萬人，占全球癌癥死亡人數(shù)的8.19%。國(guó)內(nèi)情況，根據(jù)2019年國(guó)家癌癥中心發(fā)布的全國(guó)惡性腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年中國(guó)胃癌發(fā)病人數(shù)約40.3萬人，占總惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)的10.26%，僅次于肺癌的20.03%，以發(fā)病率29.31/10萬人列于第二；死亡人數(shù)為29.1萬人，占總惡性腫瘤死亡人數(shù)的12.45%，位于肺癌、肝癌之后，死亡率為21.16/10萬人。

表1 國(guó)內(nèi)胃癌流行病學(xué)估算

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       由于在中國(guó)常規(guī)性胃癌早篩尚未大范圍開展，早期診斷率低，不超過10%，遠(yuǎn)低于日本的70%和韓國(guó)的50%。并且，確診時(shí)約40%患者已發(fā)展為晚期，錯(cuò)過了最佳治療機(jī)會(huì)。進(jìn)展期胃癌即使接受了以外科手術(shù)為主的綜合治療，5年生存率仍低于30%；根治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高達(dá)40%-60。

       市場(chǎng)空間

       國(guó)內(nèi)外胃癌市場(chǎng)相差無幾，保持高增長(zhǎng)，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)仍以傳統(tǒng)化療藥物為主，靶向療法仍具有巨大的潛在發(fā)展空間：

       2018年，全球胃癌藥物市場(chǎng)價(jià)值約為14億美元，預(yù)計(jì)到2022年將以11.1%的復(fù)合增長(zhǎng)率增長(zhǎng)至21.3億美元。亞太地區(qū)是2018年胃癌藥物市場(chǎng)最大的地區(qū)。反觀國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，2016年，中國(guó)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院胃癌藥物銷售額約為9.45億美元，其中靶向藥物僅1.17億元，胃癌市場(chǎng)主流藥物仍以氟尿嘧啶、鉑、紫杉醇為基礎(chǔ)的化療組合。預(yù)計(jì)到2030年，其總規(guī)?？傻?0億美元

圖1 2008-2016年中國(guó)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院胃癌藥物市場(chǎng)與增速，藥渡咨詢郭雷團(tuán)隊(duì)整理

圖2 2016年中國(guó)重點(diǎn)城市公立醫(yī)院胃癌藥物占比，藥渡咨詢郭雷團(tuán)隊(duì)整理

       現(xiàn)以每年新發(fā)加上一年留存患者62.36萬人（2020年）為基數(shù)，假設(shè)中位生存期為3年，其中約40%患者需要接受化療藥物治療，并按照一線、二線、三線中的最優(yōu)療法進(jìn)行序貫治療，轉(zhuǎn)線率約50%；另有約20%HER陽性患者加用曲妥珠單抗至中位無進(jìn)展生存期，則保守估計(jì)中國(guó)胃癌市場(chǎng)約為239.6 億元；其中胃癌靶向藥物市場(chǎng)約為76.1億元（僅考慮國(guó)內(nèi)已獲批靶向藥物）。

       市場(chǎng)未來走向

       隨著國(guó)民人均收入水平上升，靶向藥物及相關(guān)檢測(cè)普及，以及重磅療法的出現(xiàn)，胃癌藥物市場(chǎng)有望進(jìn)入二次快速擴(kuò)張。尤其是在不可切除性局部晚期和轉(zhuǎn)移性胃癌臨床治療領(lǐng)域，多款靶向性藥物的獲批，推動(dòng)全球胃癌市場(chǎng)高速發(fā)展。市場(chǎng)將呈現(xiàn)出：

       （1）治療走向精準(zhǔn)性模式；

       （2）生物標(biāo)志物助推個(gè)人化治療；

       （3）HER2陰性胃癌存在巨大醫(yī)療需求；

       （4）胃癌治療將多元化；

圖3 胃癌治療發(fā)展歷程，藥渡咨詢郭雷團(tuán)隊(duì)整理

       3. NCCN vs. CSCO治療指南

       總體來說，從藥物選擇豐富度、和臨床試驗(yàn)證據(jù)強(qiáng)度來看，CSCO的推薦治療方案落后于NCCN。一方面說明國(guó)內(nèi)藥物上市、研發(fā)速度落后于國(guó)外，尚有較多臨床需求未被滿足；另一方面說明了這些在美國(guó)上市，經(jīng)NCCN推薦，但在中國(guó)尚未上市的藥品，在中國(guó)仍有較大的潛在市場(chǎng)空間：

       （1）對(duì)比美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）提出的胃癌治療指南，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）的指南處于對(duì)藥物可及性和中國(guó)人群藥物有效性的考慮，一部分用藥推薦方案有所不同。

       （2）抗血管生成藥物包括：雷莫蘆單抗（VEGFR2單克隆抗體）和甲磺酸阿帕替尼（針對(duì)VEGFR2-小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑）。雷莫蘆單抗介于其優(yōu)異的臨床療效數(shù)據(jù)，獲批單藥或聯(lián)合紫杉醇治療晚期胃癌的二線治療，已被NCCN作為二線治療的I級(jí)證據(jù)，但由于其未在國(guó)內(nèi)獲批，故未納入CSCO指南推薦用藥。甲磺酸阿帕替尼是高度選擇性VEGFR-2小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑，顯示出中位PFS和疾病控制率的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，于2014年被NMPA獲批用于晚期胃或食管胃結(jié)合部腺癌患者的三線及三線以上治療。目前已被CSCO納入三線治療的I級(jí)證據(jù)，為三線胃癌患者提供更多的治療選擇。

       （3）目前，Nivolumab和Pembrolizumab分別在美國(guó)和日本獲批晚期胃癌的三期治療，但國(guó)內(nèi)尚未相關(guān)適應(yīng)癥獲批。免疫靶向療效相關(guān)標(biāo)記物指導(dǎo)胃癌患者優(yōu)勢(shì)人群仍存在爭(zhēng)議，因此CSCO認(rèn)為免疫治療在胃癌中總體有效率欠佳，仍需進(jìn)一步探索獲益人群。

圖4 CSCO/NCCN胃癌診療指南，備注：非轉(zhuǎn)移性胃癌以手術(shù)/內(nèi)鏡治療為主，不在此詳述。CSCO指南僅列舉各線首選治療手段，藥渡咨詢郭雷團(tuán)隊(duì)整理

表2 CSCO胃癌診療指南藥物梳理

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表3 NCCN胃癌診療指南藥物梳理

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       4. 現(xiàn)有療法分析

       傳統(tǒng)化療

       傳統(tǒng)化療分為：氟尿嘧啶類（如氟尿嘧啶、卡培他濱、替吉奧）、鉑類（順鉑、奧沙利鉑）、紫杉醇類（紫杉醇、多西他賽）、和喜樹堿類（伊立替康）。胃癌傳統(tǒng)化療療法較好，一線療法可滿足10個(gè)月的中位總生存期，但安全性欠佳。

表4 化療常出現(xiàn)的3/4級(jí)**反應(yīng)

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       靶向精準(zhǔn)療法

       （1）曲妥珠單抗：

       雖作為國(guó)內(nèi)外指南推薦的HER+胃癌一線療法，與傳統(tǒng)化療相比，可延長(zhǎng)患者2個(gè)月左右的生命周期（ToGA研究），仍有約50%患者需進(jìn)行轉(zhuǎn)線治療。同時(shí)，對(duì)于HER2陽性且腫瘤高負(fù)荷（ECOG評(píng)分2分，先前未接受胃切除術(shù)和≥2個(gè)轉(zhuǎn)移部分）的胃癌給予更高劑量的曲妥珠單抗聯(lián)合化療無延長(zhǎng)患者總生存期的效果（HELOISE研究，mOS ：高劑量組10.6m：標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理12.5m，P=0.2401）。

表5ToGA研究

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       Herceptin®胃癌適應(yīng)癥于2010年獲批，在這之前，全球銷售貢獻(xiàn)主要來源于HER2陽性乳腺癌的治療。自2014年開始，由于產(chǎn)品全球核心專利相繼到期，生物類似物陸續(xù)上市，同時(shí)隨著其它HER2靶向藥物陸續(xù)上市并放量， Herceptin®全球銷售趨于穩(wěn)定。目前FDA已獲批四款曲妥珠單抗類似物，但仍難以撼動(dòng)Herceptin®在HER2靶向治療中的主導(dǎo)地位。Herceptin®的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)尚具有較大發(fā)展空間，一方面2017降價(jià)69%進(jìn)入全國(guó)醫(yī)保后，醫(yī)保覆蓋促使其快速放量，另一方面，國(guó)內(nèi)獲批的HER靶向藥物有限。

圖5 2007-2018 Herceptin全球收入及增速，藥渡咨詢郭雷團(tuán)隊(duì)整理

圖6 2012-2018 Herceptin PDB樣本醫(yī)院銷售情況，藥渡咨詢郭雷團(tuán)隊(duì)整理

       （2）抗血管生成藥物（雷莫蘆單抗和阿帕替尼）：

       雷莫蘆單抗（ Ramucirumab， Cyramza?）是一種禮來研發(fā)的靶向VEGFR-2的全人源lgG1單克隆抗體，2014年獲FDA批準(zhǔn)用于接受過氟嘧啶或含鉑化療后疾病進(jìn)展的晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的治療。同時(shí)，還可用于非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌及肝細(xì)胞癌的治療。我國(guó)目前正在進(jìn)行治療肝細(xì)胞癌和胃或胃食管結(jié)合部腺癌的三期臨床。對(duì)于一線含鉑類和/或氟尿嘧啶類化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃/食管胃結(jié)合部腺癌的治療，相比安慰劑延長(zhǎng)中位OS（5.2m vs 3.8m，P=0.0473）。聯(lián)合紫杉醇二線治療相比紫杉醇，延長(zhǎng)中位OS（9.63m vs 7.36，P=0.0169）

表6 雷莫蘆單抗獲批臨床數(shù)據(jù)匯總

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       雷莫蘆單抗自上市后市場(chǎng)表現(xiàn)亮眼，2018年銷售達(dá)8.21億美元，業(yè)界預(yù)測(cè)其峰值將達(dá)15億美元。

圖7 2014-2019H1 CYRAMAZA全球收入及增速，藥渡咨詢郭雷團(tuán)隊(duì)整理

       甲磺酸阿帕替尼（Apatinib，艾坦?）是恒瑞自主研發(fā)的口服VEGFR2抑制劑 1.1新藥。NMPA于2014年批準(zhǔn)其用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者三線及三線以上治療。對(duì)非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、卵巢癌等研究也在同時(shí)進(jìn)行中。在二線及以上化療失敗后的胃癌患者中，aptinib較安慰劑延長(zhǎng)中位PFS（2.6mvs 1.8m，P=0.016），提高疾病控制率（42.05%vs 8.79%，P＜0.001）。

表7 阿帕替尼三期臨床數(shù)據(jù)匯總

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       阿帕替尼自2017年納入醫(yī)保后，市場(chǎng)放量速度迅速。根據(jù)小編利用rNPV方法估算，阿帕替尼將于2024年達(dá)銷售峰值6.76億元，目前中國(guó)NPV約為17.66億元（約為峰值的2.6倍）。

圖8 2015-2019H1 阿帕替尼樣本醫(yī)院銷售情況，藥渡咨詢郭雷團(tuán)隊(duì)整理

       （3）PD1抑制劑（納武單抗和派姆單抗）：

       由BMS開發(fā)的納武單抗（ Nivolumab，Opdivo ?）和MSD開發(fā)派姆單抗（pembrolizumab， Keyrtuda ? ）均采用了低ADCC活性的lgG4亞型抗體結(jié)構(gòu)。2017年9月Nivolumab在日本獲批用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌的三線治療；2017年5年FDA批準(zhǔn)Pemrolizumab用于MSI-H或dMMR的實(shí)體瘤患者的三線治療；2017年9月FDA批準(zhǔn)Pembrolizumab用于PD-L1表達(dá)≥1%的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌三線治療。目前國(guó)內(nèi)尚無胃癌適應(yīng)癥獲批。

       納武單抗治療二線及以上化療失敗后的晚期胃/胃食管交界腺癌III期臨床，與安慰劑相比，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低37%，兩組1年總生存期分為26.2%和10.9%，但mPFS改善程度較小。

表8 納武單抗關(guān)鍵III期臨床

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       派姆單抗三線治療PD-L1表達(dá)≥1%的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌，中位PFS2月，OS 6月，ORR12%.061研究顯示與標(biāo)準(zhǔn)化療紫杉醇相比，Pembrolizumab單藥二線未顯著改善PD-1 CPS評(píng)分≥1患者的總生存期,二線治療地位尚未確立。

表9 派姆單抗II期臨床

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       5. 在研新藥分析

       全球在研情況

       從目前全球胃癌藥物在研進(jìn)度分析，終止/無進(jìn)展率約27.4%。藥物多處于研發(fā)早中期，生物藥 vs 小分子藥物 ≈1.46:1，胃癌治療已邁入生物時(shí)代。胃癌熱門靶點(diǎn)以HER、免疫抑制劑、PD1、VEGFR2、c-MET/HGFR、EGPR等分布較為集中，尚有細(xì)胞因子家族、TNF家族、CLDN18等為靶向通路的新藥處于在研狀態(tài)，但多處于臨床早期。

圖9 全球胃癌藥物研發(fā)進(jìn)展分布，藥渡咨詢郭雷團(tuán)隊(duì)整理

圖10 胃癌熱門靶點(diǎn)-臨床階段分布，藥渡咨詢郭雷團(tuán)隊(duì)整理

       小編就代表性胃癌在研藥物做了梳理，可見下表。

表10 代表性胃癌臨床匯總

備注：橙色代表臨床達(dá)到主要終點(diǎn)指標(biāo)，綠色代表未達(dá)到主要終點(diǎn)指標(biāo)，藥渡咨詢郭雷團(tuán)隊(duì)整理

       （1）成功案例1-Zolbetuximab

       Zolbetuximab是Ganymed公司（2016年被安斯泰來收購(gòu)）研發(fā)的一款靶向密蛋白-18剪切變體2（claudin 18.2）的嵌合lgG1型單克隆抗體，CLDN18.2蛋白是一種CD20樣分化的蛋白，盡管在正常組織中表達(dá)高度受限，在多種原發(fā)性惡性腫瘤發(fā)展過程中常異常高表達(dá)。CLDN18.2可高度表達(dá)于胃癌組織，乳腺癌、肝癌、頭頸癌、支氣管癌以及非小細(xì)胞肺癌等，尤其好發(fā)于消化道惡性腫瘤，包括胃癌（70%）、胰 腺癌（50%）、食管癌（30%）等。目前正在治療胃癌和食道癌的臨床三期階段和治療胰 腺癌臨床二期試驗(yàn)階段。

       在以往2期臨床結(jié)果顯示，Zolbetuximab聯(lián)合化療一線治療CLDN18.2陽性晚期胃/胃食管交界腺癌的II期臨床達(dá)到首要重要終點(diǎn)，特別針對(duì)CLDN18.2高表達(dá)組，mPFS較對(duì)照組組延長(zhǎng)了3m，OS延長(zhǎng)7m（改善生命周期效果優(yōu)于曲妥珠單抗）。安全性良好，3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組無顯著增加。

表11 Zolbetuximab二期臨床數(shù)據(jù)匯總

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       （2）成功案例2- CAR-CLD18 T Cell

       CAR-CLD18 T Cell是由科濟(jì)生物和海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院合作開發(fā)的基于claudin18.2的嵌合抗原受體（CAR-T）自體免疫療法，目前處于治療胃癌和胰 腺癌的一期臨床。

       NCT03159819 I期臨床顯示，該療法安全且耐受性良好，對(duì)晚期胃癌和胰 腺癌可能具有較好的治療效果。（但對(duì)比同靶點(diǎn)單抗類藥物，細(xì)胞療法對(duì)OS和PFS的改善并無突出效果，且成本和生產(chǎn)供應(yīng)方面復(fù)雜且昂貴，未來的商業(yè)價(jià)值可能小于單抗類藥物）。

       國(guó)內(nèi)在研情況

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)胃癌在研藥物共計(jì)99個(gè)，包括61個(gè)生物藥和38個(gè)化學(xué)小分子。國(guó)內(nèi)企業(yè)胃癌在研靶點(diǎn)選擇與海外企業(yè)相似，尤以HER2、PD1、C-MET/HGF、FGFR、VEGF等分布較為集中。

表13 國(guó)內(nèi)胃癌臨床后期產(chǎn)品梳理（節(jié)選）

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       6. 小結(jié)

       胃癌全球發(fā)病及死亡人數(shù)呈上升趨勢(shì)，近半年胃癌患者在中國(guó)，中國(guó)發(fā)病率和死亡率遠(yuǎn)高于全球平均水平，發(fā)病率僅次于肺癌，死亡率位于第三。由于胃癌早診療率低，預(yù)后較差，中國(guó)胃癌患者生存期相對(duì)較短。因此胃癌早期診斷與治療市場(chǎng)潛力巨大，保守估計(jì)，2020年我國(guó)胃癌市場(chǎng)約240億元。

       根據(jù)CSCO和NCCN指南推薦，化療仍是胃癌患者的一線治療選擇，針對(duì)HER+患者，可在化療基礎(chǔ)上施用曲妥珠單抗，其它獲批的靶向療法包括雷莫蘆單抗（二線、NCCN）、阿帕替尼（HER+三線、CSCO）、三線及以上的派姆單抗（PD1+、NCCN）。其它療法均以化療為主。總體而言，胃癌HER陰性的二線和三線治療仍是臨床未滿足的極大痛點(diǎn)。

       目前胃癌在研藥物逐漸走向靶向精準(zhǔn)時(shí)代，主流研究方向包括VEGF/VEGFR、PD1/PD-L1、HER2、EGFR、C-MET、mTOR、表觀遺傳HDAC、PPAR等。盡管部分療法并未比現(xiàn)有治療手段展現(xiàn)出顯著療效提升，但仍具有令人喜人的效果，如CLDN18.2。

       因此，在選擇胃癌藥物靶點(diǎn)和適應(yīng)癥定位時(shí)，不僅要結(jié)合既往成功與失敗案例，吸取各方經(jīng)驗(yàn)，有效規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，同時(shí)，對(duì)同靶點(diǎn)的藥物類型選擇時(shí)，還需要結(jié)合臨床療效與成本，實(shí)現(xiàn)成本-效益最大化。