藥品注冊分類發(fā)生巨變！詳解新版《藥品注冊管理辦法》

       3月30日,國家市場監(jiān)督管理總局公布新的《藥品注冊管理辦法》，宣告2007年版《藥品注冊管理辦法》落下帷幕。從2013年提出《藥品注冊管理辦法》修正案準備進行小改，到2016起草《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》宣告進行大改,期間經(jīng)歷了N次的征求意見，直到上位法《藥品管理法》修改、《藥品注冊管理辦法》修訂主體改變，新版法規(guī)終于出臺。這一版《藥品注冊管理辦法》不由國家藥監(jiān)局，而由市場監(jiān)管總局發(fā)布（國家市場監(jiān)督管理總局令第27號）。

       本辦法內(nèi)容變化的重點是藥品注冊分類的變化。本辦法從框架上還有一重大改變：以前的藥品注冊管理辦法，都以附件的形式進一步對藥品分類進行詳細說明，對申報資料有明確規(guī)定，但本辦法中對于藥品研發(fā)人員最為關切的，每個藥品分類的定義是什么，如何申報卻只字不提，起草意見中解釋說“本法規(guī)定的是藥品注冊的基本制度和程序，體現(xiàn)的是中藥、化學藥和生物制品的共性內(nèi)容”。

       所以我們看到三類藥只給了一個理念相近的基本分類：

•        化學藥注冊按照化學藥創(chuàng)新藥、化學藥改良型新藥、仿制藥等進行分類。
•        中藥注冊按照中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復方制劑、同名同方藥等進行分類。
•        生物制品注冊按照生物制品創(chuàng)新藥、生物制品改良型新藥、已上市生物制品（含生物類似藥）等進行分類。

       與最后一次征求意見稿相比，中藥、化藥、生物制品中都去掉了“境外已上市境內(nèi)未上市藥品”這一注冊分類，這也是分歧較多的一類，化藥而言，就是業(yè)界俗稱的新3類，到底如何申報，從2016年開始新分類至今也尚存爭議。也許本辦法將去除或弱化這一分類。

       同時辦法中說明：“中藥、化學藥和生物制品等藥品的細化分類和相應的申報資料要求，由國家藥品監(jiān)督管理局根據(jù)注冊藥品的產(chǎn)品特性、創(chuàng)新程度和審評管理需要組織制定，并向社會公布。”看來，好戲還在后面。

       《化學藥品注冊分類改革工作方案》早在2016就已實質(zhì)性啟動，因此本次的化藥注冊分類雖然與2007年比變化巨大，但基本承襲2016年方案，業(yè)界早已執(zhí)行，在此略過。

       先來分析一下中藥注冊分類的修改:

       中藥注冊分為中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復方制劑、同名同方藥4類。

       哪些屬于中藥創(chuàng)新藥？

       辦法中沒有說，筆者認為原注冊法規(guī)的1-6類大體都可歸為創(chuàng)新藥。不過除了第6類復方中藥新藥外，鮮有人申報，雖然復方中藥新藥一直是中藥新藥的主力（見下表），但卻屈居第6?；藥浊f，歷經(jīng)10年研發(fā)出來一個藥，別人聽說只是第6類新藥，常常不以為然，現(xiàn)在終于正名了。

       說明：注冊9類（綠色）為中藥仿制藥，注冊6類（黃色）為復方新藥

      第1類：未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑

       第2類：新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑

       第3類：新的中藥材代用品

       第4類：藥材新的藥用部位及其制劑

       第5類：未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑（如果是從已上市中成藥中提取，可歸為中藥改良型新藥）

       第6類：未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑

       哪些屬于中藥改良型新藥？

       原注冊法規(guī)中的7類（改變已上市銷售中藥給藥途徑的制劑）、8類（改變已上市銷售中藥劑型的制劑或給藥途徑）、部分5類可歸為中藥改良型新藥，但改良藥需要有臨床優(yōu)勢，這是難點和關鍵點。

       分類中的“古代經(jīng)典名方中藥復方制劑”，不要因為名稱長，就理解為是“經(jīng)典名方中藥制劑”與“中藥復方制劑”。

       “中藥復方制劑”，也就是原來的6類新藥，見前所述，屬于創(chuàng)新藥的范疇了。而“古代經(jīng)典名方中藥復方制劑”則是一專有名詞，國家藥監(jiān)局2018年下發(fā)了《古代經(jīng)典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》，不用做臨床試驗就可申報生產(chǎn)。中醫(yī)藥管理局出臺了首批經(jīng)典名方100首，其中約有10首方劑與已上市產(chǎn)品處方相同，悄悄地推開了一扇門?？上宜幈O(jiān)局出臺的文件規(guī)定現(xiàn)有上市品種不能按“經(jīng)典名方制劑”注冊申報，又悄無聲息地關上了中藥“仿制”的這扇側門，缺少“大品種”的誘惑，廠家申報積極性并不高。

       中藥仿制藥去哪兒了？管理辦法中的“同名同方類似藥”是什么東東？和中藥仿制藥有什么異同，研發(fā)過程是否與生物類似藥一樣痛苦？

       本次《辦法》修訂稿中，只有“同名同方類似藥”七個字神一樣的存在，沒有任何解釋和說明，筆者只能另想辦法一窺真容了。2017年的《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》征求意見稿中講到“仿制藥應當與原研藥品或參比制劑質(zhì)量和療效一致；生物類似藥、同方類似藥應當與原研藥品或參照藥品質(zhì)量和療效相當”；再從2017年征求意見稿所附的《中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求（試行）》中找到同方類似藥（中藥注冊4類）的定義：“同方類似藥指處方、劑型、日用生藥量與已上市銷售中藥或天然藥物相同，且在質(zhì)量、安全性和有效性方面與該中藥或天然藥物具有相似性的藥品。”，“同名同方類似藥”相對征求意見稿多了“同名”二字，但本質(zhì)并無區(qū)別。

       仿制藥要達到“一致”相對簡單，藥學一致、生物等效達到要求基本就可；而類似藥要“質(zhì)量和療效相當”則難以說清楚，說不清楚的就需要投巨資，做大量的研究，包括大臨床試驗。

       聽名稱、觀定義，同方類似藥的申報難度更甚于中藥仿制藥，如果真是按生物類似藥的思路，要求同方類似藥進行臨床試驗的話，這就是座難以逾越的高山。

       不過，我倒是對此較為樂觀，考慮中醫(yī)藥特色，同方類似藥的申報，應該是相對簡單的，不用做臨床，也沒有現(xiàn)行中藥仿制藥的諸多限制，期望在隨后出臺的具體細則中為中藥的仿制打開一道門，出現(xiàn)更多的同名同方類似藥,成為中藥研發(fā)的主力。

       再來分析生物制品注冊類別：

       新辦法中規(guī)定：生物制品注冊按照生物制品創(chuàng)新藥、生物制品改良型新藥、已上市生物制品（含生物類似藥）等進行分類。2007版則分得過細，將治療用生物制品和預防用生物制品分列，各自又為15類。而本辦法又太籠統(tǒng)，看不清楚。

       我們也可根據(jù)《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》征求意見稿（2017年10月），大膽預測下細化分類情況：

       在2017征求意見稿中將預防性生物制品分為：

       1類：新型**：指境內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新**。在境內(nèi)外已上市制品基礎上制備的新的結合**或者聯(lián)合**，與境內(nèi)外已上市**對應的抗原群或者型別不同的**，境內(nèi)外已上市**保護性抗原譜不同的重組**，更換其他未經(jīng)批準使用過的表達體系或者細胞基質(zhì)生產(chǎn)的**，DNA**，應當按照注冊分類1類申報

       2類：改良型**：指對境內(nèi)已上市**產(chǎn)品進行改良創(chuàng)新，使新產(chǎn)品具有重大技術進步和/或具有顯著臨床優(yōu)勢，或者對制品的安全性、質(zhì)量控制方面有顯著改進的**。

       3類：境外上市、境內(nèi)未上市的**（預測會弱化這一分類）

       4類：境內(nèi)已上市的**

       5類：進口**：根據(jù)其成熟程度分為上述同樣4種情形

       在2017征求意見稿中將治療性生物制品分為：

       1類：新型生物制品：指未在境內(nèi)外上市的全新治療用生物制品。由已上市的治療用生物制品成分組成的新復方制劑，在境內(nèi)外已上市制品基礎上，改變氨基酸序列、改變蛋白質(zhì)高級結構和多聚體形態(tài)的，改變翻譯后修飾，或者對產(chǎn)物進行化學修飾的，全新的基因治療和細胞治療類生物制品，應當按照注冊分類1類申報。

       2類：改良型生物制品：指在境內(nèi)外已上市制品基礎上，對其制劑水平的結構劑型、處方工藝、給藥途徑等進行優(yōu)化，對適應癥進行增加、優(yōu)化或者用藥人群的增加；或者首次采用DNA重組技術制備的制品、與境內(nèi)外已上市制品制備方法不同的制品在境內(nèi)外已上市制品基礎上進行改進的基因治療和細胞治療類生物制品，應當按照注冊分類2類申報。除了兒童用藥的外推之外，改良型新生物制品應當具有明顯臨床優(yōu)勢，或者對制品的安全性、質(zhì)量控制方面有顯著的改進

       3類：境外上市、境內(nèi)未上市的生物制品（預測會弱化這一分類）

       4類：境內(nèi)已上市的生物制品。包括： 生物類似藥和不能按生物類似藥技術要求進行研制申報的生物制品

       5類：進口生物制品：根據(jù)其成熟程序分為上述同樣4種情形。

       新的《藥品注冊管理辦法》歷時多年的修正、修訂準備，終于出臺了，但關于藥品注冊分類及注冊申報要求等內(nèi)容的細則還沒出臺，甚至尚未開始征求意見。根據(jù)公告，法規(guī)將在2020年7月1日實施，但如果沒有細則出臺，則很多內(nèi)容無法執(zhí)行，而想在短短3個月，正式出臺細則，那卻是難！難！難！