2019年全球腫瘤藥物TOP25榜單

       腫瘤，各適應癥發(fā)病機制的迥異，龐大的患者人群，死亡率僅次于心血管疾病，逐漸為了醫(yī)藥研發(fā)的新寵，市場的風口。全球TOP100藥物榜單中，腫瘤藥物四分天下，市場號召力可見一斑。

       腫瘤的TOP25王者之位，猶如武俠江湖中的華山論劍，科研界里的諾貝爾獎，影視圈的奧斯卡紅毯，重磅頻出，暗潮涌動，激烈角逐下只有能者居之。

       表1. 2019年腫瘤藥物銷售全球TOP25

        1  IO時代：PD-1/PD-L1、CTLA-4

       十年間如果要說腫瘤領域最大的突破是什么，答案毋庸置疑是PD-1/PD-L1單抗等免疫檢查點抑制劑的誕生；隨著O、K藥在多個適應癥摧枯拉朽的收割速度，腫瘤免疫憑借廣譜抗癌、毒副作用小、一旦奏效獲益多年等優(yōu)點，一越成為了腫瘤治療的中流砥柱，未來趨勢所向。

       表2. 腫瘤免疫代表藥物（TOP25榜單）

       市場表現(xiàn)來看，2014年上市的O、K因為獲批時間優(yōu)勢，臨床上都斬獲了數十個適應癥，市場放量迅速，齊領風騷。

       起初BMS公司的O藥作為PD-1抑制劑的“firstin class”，依靠眾多適應癥的批準，在市場銷售方面處處壓制默沙東公司的K藥。16年O藥在一線NSCLC大規(guī)模臨床III期試驗后，K藥后期憑借NSCLC、MSI-H實體瘤臨床試驗的成功，成功反超O藥，成為了PD-1抑制劑的王者。

       肺癌適應癥上，K藥除了PD-L1≤1%，憑借KN042、189、407等III期臨床的大獲成功，拿下NSCLC一線大滿貫。在臨床探索上，默沙東找到了侖伐替尼這個免疫伴侶，繼續(xù)鞏固自己一線的優(yōu)勢。

       羅氏的T藥在O、K夾縫間野蠻生長，率先拿下了一線SCLC、三陰性乳腺癌、肝癌等適應癥，加上羅氏公司在腫瘤的強勢，銷售額一路扶搖直上，邁入20億美元大關。NSCLC適應癥，2019年ESMO的IM110的部分成功，PD-L1強陽性一線NSCLC，T藥單藥也處于NDA階段……

       AZ的I藥，依靠PACIFIC試驗的成功，成為第一拿下III期NSCLC的PD-1/L1單抗，短短2年內就拿下了14.7億美元。后期AZ也深度開展了輔助/新輔助、放化療續(xù)貫的臨床，在群雄逐鹿的免疫單抗中尋求差異化。

       表3. 中國已上市的PD-1/PD-L1單抗

       國內市場，PD-1抑制劑研發(fā)依舊火熱，八位重磅玩家競先逐艷；后面的正大天晴、康寧杰瑞、基石等藥企蠢蠢欲動，離上市只差數年之隔。PD-1抑制劑宛如春秋爭霸一般，各方勢力逐鹿中原，火爆異常。（下次專題討論各藥企的PD-1策略）

       2 血液瘤的重磅炸 彈

       相比于肺癌、胃癌等大瘤種而言，血液瘤發(fā)病率相對低下；不對由于血液瘤患者的整體生存周期更長，患者需要長期用藥，血液瘤也是頻出重 磅炸   彈；如果沒有K藥的強勢崛起，來那度胺依舊穩(wěn)坐腫瘤龍頭寶座地位。

       圖1. 中國不同瘤種適應癥發(fā)病及代表藥物

        國外血液瘤最多為多發(fā)性骨髓瘤，這個國人看來不大的瘤種，來那度胺、硼替佐米、泊馬度胺以及新晉種子選手達雷木單抗群雄環(huán)伺，市場紛爭不斷，后續(xù)重磅的BCMA CAR-T療法也是蠢蠢欲動。

       表4. 血液瘤代表藥物（TOP25榜單）

       全球市場，來那度胺增長依舊穩(wěn)健，銷售額高達108.2億美元，巨大商業(yè)價值也讓BMS痛下狠心收購。MM市場上，BMS最大的競爭對手是強生，旗下的CD38單抗自15年上市，短短三年就躋身于一線用藥，銷售近30億美元。

       而這場MM爭斗戰(zhàn)也逐漸蔓延到了CAR-T療法上，BMS用于多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T療法bb2121，已經被FDA授予突破性藥物，與之對應的則是強生收購南京傳奇的CAR-T療法LCAR-B38M，在去年12月憑借CARTITUDE-1數據，也不遑多讓拿下了突破性療法資格。

       BTK小分子抑制劑憑借特異性好、療效凸出等優(yōu)勢，在B細胞淋巴瘤適應癥中大放異彩。重磅產品伊布替尼短短六年時間，就拿下了80億美元的成績，令人咋舌。

       而原本在CML等領域大放光彩在伊馬替尼隨著專利到期的影響，在去年《我不是藥神》打了個醬油下，不復往日榮光，跌出了TOP25榜單，徒留二代的Bcr-Ab抑制劑—達沙替尼與厄洛替尼苦苦支撐。

       國內市場，隨著天晴、豪森、齊魯等龍頭企業(yè)在血液瘤的強勢崛起，來那度胺、硼替佐米……仿制藥先后問世，帶量集采已成為板上釘釘之事。

       3 乳腺癌—女人“甜蜜的煩擾”

       作為女性第一高發(fā)的瘤種，乳腺癌向來是重磅頻出。

       表5. 乳腺癌代表藥物（TOP25榜單）

       HER2+市場上：羅氏的重磅—曲妥珠單抗開始感受到專利到期的陣痛，銷售額出現(xiàn)緩慢下滑；為了應對曲妥珠單抗專利到期問題，羅氏早就推出了帕妥珠單抗，一線妥妥聯(lián)合用藥，大幅度提高了總體生存期；覆蓋Her2+乳腺癌患者的臨床全程治療，用藥周期顯著延長。此外，羅氏HER2的ADC藥物—T-DM1也表現(xiàn)不俗，2019年銷售額14億美元。

       CDK4/6市場：Luminal A型，（HR+/HER2-）乳腺癌是發(fā)病率最高的亞型，占比約為60%。之前，臨床一線用藥來曲唑（可以降低雌激素水平）中位無進展生存期只有14.5個月，而哌柏西利聯(lián)合來曲唑之后中位PFS高達24.8個月，成為了近幾十年乳腺癌最重大的突破。哌柏西利憑借如此顯著的療效優(yōu)勢，市場迅速放量，2019年銷售額為49.6億美元，有望替代曲妥珠單抗成為乳腺癌的頭牌。

       國內乳腺癌市場依舊火爆，曲妥珠單抗的生物類似物，復宏漢霖、三生國健即將上市，后面正大天晴、嘉和蠢蠢欲動……；CDK4/6、PARP在國內新藥研發(fā)也是擁擠異常；而在眾多玩家中，恒瑞可謂是優(yōu)勢明顯，已經上市二線HER2藥物吡咯替尼，CDK4/6、PARP都進入了臨床III期，口服氟維司群的研發(fā)和外企相比也是不遑多讓……

       4 前列腺癌--“富貴的煩擾”

       前列腺癌是美國數十年來最常見的男性癌癥之一，男性中每年新發(fā)病例數僅次于肺癌，是導致男性癌癥死亡的第二大原因，不乏多個亮眼的重磅藥物。

       表6. 前列腺癌代表藥物（TOP25榜單）

       二代AR抑制劑--恩雜魯胺由Medivation和安斯泰來合作研發(fā)，于2012年8月31日被FDA批準用于治療去勢抵抗性前列腺癌。憑借延長生存期5個月的臨床獲益迅速打開局面，同時臨床使用上不需要和糖皮質激素潑尼松聯(lián)用。輝瑞公司正是看中了恩雜魯胺的潛力，花費140億美元拿下Medivation旗下的恩雜魯胺。2019年恩雜魯胺銷售額約為43億美元，大幅度超越強生的阿比特龍，是目前前列腺癌市場上當之無愧的超級重磅炸 彈。

       而強生的阿比特龍受專利到期與恩雜魯胺等藥物的沖擊，市場額在去年開始大幅度下滑。未來2年內也將跌出腫瘤TOP25的榜單。

       國內市場，阿比特龍仿制已經湊齊了恒瑞、正大天晴、江西山香藥業(yè)三家仿制，可以召喚集采神龍。二代AR抑制劑，國內恒瑞、蘇州開拓、成都海創(chuàng)在內的多家公司的都處于III期臨床，加上未來恩雜魯胺的仿制上市，前列腺癌藥物市場也會再起波瀾。

       5 肺癌的驅動基因、血管靶向、化療藥物

       相比于PD-1/PD-L1單抗在肺癌領域的大放異彩，驅動基因、血管靶向、化療藥物略顯暗淡，不過市場表現(xiàn)依舊不俗，貝伐珠單抗、培美曲塞、奧希替尼、阿來替尼……都在10億美元之上

       表7. 肺癌代表藥物（TOP25榜單）

       雖然專利懸崖早已到達，不過貝伐珠單抗還是依靠肺癌、結直腸癌等瘤種的療效優(yōu)勢、以及與PD-L1的聯(lián)合綁定，為羅氏提供了穩(wěn)定的現(xiàn)金流，2019年銷售額達到75億美元。

       三代EGFR抑制劑奧希替尼，憑借FLAURA等研究的成功，EGFR初治患者單藥一線使用OS達到3年以上，無論是對于EGFR突變或者T790M突變都具有顯著優(yōu)勢，一舉奠定了奧希替尼在EGFR突變的霸主地位。目前奧希替尼已經在全球78個國家和地區(qū)獲批用于一線治療，2019年8月也在中國獲批一線。隨著眾多國家一線的獲批，奧希替尼也被大家給予厚望，有望進一步在榜單上攀爬，突破50億美金大關。

       國內市場，貝伐珠單抗在眾多生物類似物的圍追堵截下，價格也一再下調；不過由于國內抗血管市場還未飽和，整體貝伐珠單抗市場依舊有望進一步放量；培美曲塞、白紫等經典化療藥物深陷帶量采購風波，市場會進一步被壓縮；三代EGFR抑制劑，AZ奧希替尼將于豪森的奧美替尼強強對接，眾多三代EGFR抑制劑也是蓄勢待發(fā)，整體市場也將迎來大爆發(fā)。

       總結

       作為如今醫(yī)藥研發(fā)的焦點領域，腫瘤藥物研發(fā)已經成為了眾多藥企角逐的斗獸場，TOP25榜單的爭奪賽也格外激烈。我們目睹了PD-1、BTK、CDK4/6、T790M藥物……的重磅迭起，也見證了羅氏三家馬車—貝伐、曲妥、利妥昔單抗等老而彌堅，也感受到了非格司亭、伊馬替尼等的英雄遲暮。

       在新靶點、技術層數不窮的今天，誰又可以笑傲腫瘤領域，脫穎而出了，我將在下篇分享腫瘤領域的后起之秀。