【新聞事件】：今天日本藥監(jiān)局MHLW批準(zhǔn)了德國(guó)默克的cMet抑制劑tepotinib (商品名Tepmetko)用于治療無(wú)法手術(shù)、 MET外顯子14跳躍(METex14)變異的晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線到末線的治療。這個(gè)批準(zhǔn)是根據(jù)一個(gè)叫做VISION的二期臨床結(jié)果，tepotinib這個(gè)99人（15位日本患者）參與的臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生42%應(yīng)答率、中值應(yīng)答時(shí)間12個(gè)月。同一天ArcherDX生產(chǎn)的cMet伴隨診斷試劑盒ArcherMET也被批準(zhǔn)上市。
【藥源解析】: cMet是個(gè)與EGFR類似的受體激酶，胞外區(qū)與生長(zhǎng)因子配體HGF 結(jié)合后誘導(dǎo)二聚而通知胞內(nèi)的激酶?jìng)鬟f增長(zhǎng)信號(hào)、因此也叫HGFR。某些cMet基因變異如METex14因?yàn)槿笔б欢蔚鞍琢钸@個(gè)受體長(zhǎng)期處于激活狀態(tài)、如同組裝汽車(chē)少加了一個(gè)剎車(chē)，可以引起細(xì)胞生長(zhǎng)失控。METex14約占NSCLC的3%-5%，是相對(duì)較小的一個(gè)人群、但這類變異因?yàn)榇饲叭鄙侔邢蛩幬锉容^難治。另一個(gè)造成這條通路過(guò)度活躍的機(jī)制是蛋白表達(dá)增加、約占1-10%。這也是使用EGFR抑制劑的一個(gè)耐藥機(jī)制，在EGFR抑制劑耐藥后可能增多、所以這是更大的人群。
這個(gè)領(lǐng)域主要是tepotinib與諾華/Incyte的capmatinib之間的競(jìng)爭(zhēng)。Capmatinib在類似人群的應(yīng)答率和應(yīng)答時(shí)間都與tepotinib比較接近，而且獲得FDA優(yōu)先審批資格、有望率先在美國(guó)上市。但 tepotinib 似乎選擇性更好，無(wú)論四級(jí)以上副作用比例還是因**退組患者人數(shù)都低于capmatinib。從化學(xué)結(jié)構(gòu)看capmatinib是常見(jiàn)的3，5-二取代氮雜吲哚骨架、所以可能抑制更多激酶，而tepotinib 則是比較罕見(jiàn)的一個(gè)單hinge骨架。阿斯列康與和記黃埔有一個(gè)savolitinib 也在第一梯隊(duì)、主要用于與AZN三代EGFR抑制劑Osimertinib組合控制EGFR耐藥 ，也可能前后腳在美國(guó)上市。此前ArQule/Kyowa Hakko、葛蘭素/Exelixis、安進(jìn)先后放棄類似藥物tivantinib、 foretinib、AMG 337?？贵w方面最領(lǐng)先的是Sym015，也有不少企業(yè)在開(kāi)發(fā)EGFR/cMet雙抗藥物、但這些藥物還在早期臨床。
與新冠感染類似肺癌的早期癥狀很不明顯。腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)無(wú)聲無(wú)息地?cái)U(kuò)增，如同無(wú)癥新冠患者在悄悄感染大量人群。肺癌發(fā)現(xiàn)基本就是晚期，只有15%左右可以手術(shù)、而且手術(shù)復(fù)發(fā)率較高。肺癌是最大的市場(chǎng)、吸引了最多投資，但隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步我們發(fā)現(xiàn)肺癌是多種疾病的組合。現(xiàn)在肺癌的治療已經(jīng)高度碎片化，除了相對(duì)廣譜的化療和免疫療法、靶向藥物一般只針對(duì)一小部分患者。即使比例最高的EGFR變異也只占20%，而且還細(xì)分成不同變異、需要不同療法，ALK、ROS、RET等變異比例都在個(gè)位數(shù)。cMet雖然也比較罕見(jiàn)但因?yàn)槭荅GFR抑制劑的耐藥機(jī)制之一，所以至少部分EGFR變異患者（耐藥患者）也需要cMet抑制劑、潛力更大一點(diǎn)。肺癌正常時(shí)期是最嚴(yán)重的肺病，但現(xiàn)在新冠已經(jīng)取而代之并造成全球恐慌，以至于今天說(shuō)這個(gè)事如同在討論另一個(gè)星球的事情。
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