AZ、諾華、拜耳爭(zhēng)相搶灘！超2600萬(wàn)患者市場(chǎng)今年將迎大爆發(fā)

       目前全世界有超過(guò)2600萬(wàn)人患有心衰，在中國(guó)，心衰的患病率為0.9%，估計(jì)有400-500萬(wàn)心衰患者。隨著年齡的增高，生活習(xí)慣改變肥胖和2型糖尿病患者人群增多等，心衰的患病率顯著上升。

       導(dǎo)致心衰的原因很多，但臨床表現(xiàn)都是心臟輸出率降低。根據(jù)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低程度，分為射血分?jǐn)?shù)降低（LVEF<40%）的心衰（HFrEF）、射血分?jǐn)?shù)中間值（LVEF 40–49%）的心衰（HFmrEF）和射血分?jǐn)?shù)保留（LVEF >49%）的心衰（HFpEF），其中HFrEF約一半，盡管目前有多種治療藥物，但是5年死亡率高達(dá)75%。而對(duì)于其余兩類心衰，目前尚無(wú)藥物批準(zhǔn)，通常僅能減輕癥狀和超說(shuō)明書使用治療HFrEF藥物。

       心衰藥物市場(chǎng)多年來(lái)都是被仿制藥占據(jù)，主要為利尿劑，ACE抑制劑和ARB抑制劑等，慢病管理成本壓力和臨床試驗(yàn)投入巨大，心衰新藥開發(fā)市場(chǎng)具有挑戰(zhàn)性，目前開發(fā)策略都是與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用。

       Entresto起步較晚，已成為心衰重磅炸 彈藥物

       諾華Entresto (sacubitril腦啡肽酶抑制劑/纈沙坦) 于2015年7月和11月先后在美國(guó)和歐盟獲批，用于治療HFrEF成人患者。Entresto是首個(gè)與ACE抑制劑依那普利比較的頭對(duì)頭試驗(yàn)中顯示出顯著生存獲益的治療藥物，死亡率降低20%。

       諾華上一代心血管產(chǎn)品線重磅炸 彈藥物就是大名鼎鼎的Diovan（纈沙坦），Entresto作為其延續(xù)和擴(kuò)充一直被看好，但初期市場(chǎng)表現(xiàn)因價(jià)格和醫(yī)保問(wèn)題而銷售低于預(yù)期，在進(jìn)入多數(shù)保險(xiǎn)公司醫(yī)保目錄后，患者仍要自付一千多美金的藥費(fèi)。隨著Entresto獲得歐美各大指南I類推薦，2018年銷售終于突破10億美元。目前美國(guó)本土和其他地區(qū)銷售量各占一半，是諾華增長(zhǎng)率第二的產(chǎn)品，2019年12月通過(guò)中國(guó)醫(yī)保談判納入醫(yī)保乙類，2020年即將在日本上市，銷量還會(huì)繼續(xù)增長(zhǎng)。

圖1 Entresto全球銷量（百萬(wàn)美元）

       想要在心衰市場(chǎng)做出差異化，Entresto需要擴(kuò)展至目前沒(méi)有藥物批準(zhǔn)的HFpEF患者人群。與HFrEF相比，HFpEF癥狀較輕、死亡率較低，這使得目前藥物開發(fā)難以證明其獲益。

       2019年7月，評(píng)估Entresto對(duì)比纈沙坦治療HFpEF的全球性III期臨床研究PARAGON-HF的試驗(yàn)沒(méi)有達(dá)到主要終點(diǎn)——降低心衰住院和心血管死亡，共入組了4822例患者，從多個(gè)次要終點(diǎn)結(jié)果看，Entresto在某些特定人群中有一定優(yōu)勢(shì)，例如Entresto與纈沙坦組腎功能惡化程度比例分別為1.4%和2.7%（HR=0.5），還有在女性和HF-mrEF的患者人群中顯示獲益，Entresto也許可以嘗試在這些亞組人群中繼續(xù)探索。

       除此之外，2019年諾華還公布了Entresto另外兩個(gè)試驗(yàn)結(jié)果，在PROVE-HF試驗(yàn)中Entresto證明能降低NT-proBNP水平，和改善心臟結(jié)構(gòu)；在EVALUATE-HF試驗(yàn)中，Entresto或者依那普利均未改善主要終點(diǎn)即主動(dòng)脈阻抗（血管硬度的測(cè)量指標(biāo)）變化，但Entresto在左心室的結(jié)構(gòu)和功能上顯示出積極的結(jié)果，這意味著它可以逆轉(zhuǎn)由射血分?jǐn)?shù)（HF-REF）降低的心力衰竭所致的心臟損傷。

       Entresto幾乎是諾華在心衰產(chǎn)品線重金開發(fā)的產(chǎn)品，除了HFpEF外，目前還在進(jìn)行用于兒童心衰、急性心肌梗塞后心衰等III期臨床試驗(yàn)。

       另一個(gè)心衰候選藥物CLR325在2020年不作為心血管研發(fā)管線的主要開發(fā)藥物。

       SGLT2抑制劑強(qiáng)勢(shì)進(jìn)入心衰治療市場(chǎng)

       阿斯利康的SGLT2抑制劑Farxiga（達(dá)格列凈）在2019年10月獲得FDA批準(zhǔn)，用于降低存在心血管疾?。–VD）或多個(gè)心血管（CV）風(fēng)險(xiǎn)因素的2型糖尿病成人患者的心衰住院或CV死亡風(fēng)險(xiǎn)，相比安慰劑降低風(fēng)險(xiǎn)17%。

       降糖藥SGLT-2抑制劑能在心衰方面顯示獲益絕非偶然，自2008年起，F(xiàn)DA規(guī)定，治療2型糖尿病患者的藥物需要進(jìn)行長(zhǎng)期心血管安全性試驗(yàn)。2015年以來(lái)，SGLT2抑制劑在監(jiān)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)的臨床試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)能降低部分患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。另外2個(gè)SGLT-2抑制劑主要產(chǎn)品Invokana（卡格列凈）和禮來(lái)的Jardiance（恩格列凈）都在FDA獲批了降低2型糖尿病患者主要心血管不良事件（MACE）和因心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的適應(yīng)癥，達(dá)格列凈尚未獲得，而在心血管獲益方面落后于兩個(gè)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

       目前在心衰適應(yīng)癥抓住了機(jī)遇，2020年1月，F(xiàn)arxiga（達(dá)格列凈）用于降低伴或不伴2型糖尿病、HFrEF成人患者降低心衰惡化或CV死亡風(fēng)險(xiǎn)的上市申請(qǐng)，獲得FDA優(yōu)先審查?；诿麨镈APA-HF的III期試驗(yàn)，納入的4744位伴有或不伴有2型糖尿病的HFrEF患者，與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)用，F(xiàn)arxiga比安慰劑顯著降低心血管（CV）死亡或心衰惡化復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)26%（p＜0.0001）。

       2019年6月，F(xiàn)DA授予Jardiance（恩格列凈）用于降低HFrEF患者的心衰住院或CV死亡風(fēng)險(xiǎn)快速通道資格，主要基于正在進(jìn)行的EMPEROR項(xiàng)目，包括EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved，分別用于HFrEF和HFpEF患者的III期研究，試驗(yàn)結(jié)果計(jì)劃于2020年完成試驗(yàn)。但在2019年12月公布的兩個(gè)名為EMPERIAL-reduced和EMPERIAL-preserved的III期試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)指標(biāo)，與安慰劑相比，恩格列凈未能改善心衰患者運(yùn)動(dòng)功能（以6分鐘走路距離評(píng)估）。

       達(dá)格列凈有可能是首個(gè)批準(zhǔn)用于HFrEF的SGLT-2抑制劑，恩格列凈雖然在心衰患者運(yùn)動(dòng)功能試驗(yàn)中失敗，目前在同時(shí)進(jìn)行用于HFrEF和HFpEF兩個(gè)人群的EMPEROR試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果都將在今年揭曉。SGLT-2抑制劑在糖尿病適應(yīng)癥無(wú)法超越DPP-4抑制劑銷量，但心衰大病種若獲批，銷售量有望迎來(lái)又一輪攀升。

圖2 三大SGLT-2抑制劑全球銷售額

       全新機(jī)制新藥中，Vericiguat有望2020年遞交上市申請(qǐng)

       在臨床III期階段，還有3個(gè)全新作用機(jī)制的新藥Vericiguat、omecamtiv mecarbil和重組紐蘭格林。

       拜耳一直是心血管市場(chǎng)的引領(lǐng)者，在肺動(dòng)脈高壓、血栓癥、高血壓、心衰等領(lǐng)域都有產(chǎn)品和研發(fā)管線布局。2019年11月，拜耳與默克共同開發(fā)的vericiguat，3期臨床研究VICTORIA達(dá)到了主要終點(diǎn)，納入了5,050例HFrEF患者，與安慰劑相比，可以降低這些患者的心力衰竭住院或心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)。Vericiguat是首個(gè)開發(fā)用于治療慢性心力衰竭惡化患者的“first-in-class”可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動(dòng)劑，sGC功能低下導(dǎo)致cGMP水平不足與心機(jī)損傷有關(guān)，同時(shí)，sGC作為NO的受體之一，能提高NO-sGC-cGMP通路的活性。

       盡管在IIb期用于HFpEF人群的試驗(yàn)SOCRATES-Preserved失敗了，10mg的vericiguat與安慰劑比較，未能顯著提高主要終點(diǎn)指標(biāo)心衰標(biāo)記物腦鈉肽前體（NT-proBNP），但事后分析發(fā)現(xiàn)能顯著提高生活質(zhì)量量表，于是拜耳和默克還是決定繼續(xù)向HFpEF人群推進(jìn)，開啟了名為Vitality-HFpEF的II期試驗(yàn)。

       手握PCSK9抑制劑Repatha的安進(jìn)也是心血管疾病領(lǐng)域的主要玩家，在心衰藥物開發(fā)人群則選擇另辟蹊徑，處于臨床III期的omecamtiv mecarbil是一種心肌肌球蛋白激活劑，與安進(jìn)在2015年上市的伊伐布雷定類似，都選擇開發(fā)人群較小的，LVEF≤35％，具有心血管事件高風(fēng)險(xiǎn)的HFrEF患者。

       與之前提及的擁有成熟心血管產(chǎn)品管線的大公司不同，重組紐蘭格林是澤生生物進(jìn)入臨床開發(fā)的唯一藥物，這是一種來(lái)源于人體內(nèi)自然存在的Neuregulin-1的活性多肽片段，屬于重組蛋白藥物，通過(guò)結(jié)合受損心肌細(xì)胞表面的ErbB4受體，以達(dá)到修復(fù)心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)、改善心臟舒張功能的作用。2020年2月12日在中國(guó)的上市申請(qǐng)未被獲批，審評(píng)意見(jiàn)中指出，除了繼續(xù)目前正在進(jìn)行的HFrEF患者以全因死亡率為主要終點(diǎn)的III期臨床試驗(yàn)，還需要補(bǔ)充一個(gè)以心功能（LVEF、患者心衰癥狀）為主要療效指標(biāo)，以終點(diǎn)事件為次要療效指標(biāo)/安全性指標(biāo)的III期臨床試驗(yàn)。如果能夠重現(xiàn)既往臨床研究中觀察到的心功能獲益結(jié)果，可考慮申請(qǐng)有條件批準(zhǔn)上市。

       在2019年6月，F(xiàn)DA發(fā)布了《心力衰竭的治療:藥物臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)終點(diǎn)行業(yè)指南（征求意見(jiàn)稿）》中指出，如果一個(gè)心衰新藥即使不能改善生存或住院率，若在癥狀或功能方面提供了有實(shí)質(zhì)性和持續(xù)性的改善，特別是對(duì)于紐約心臟病協(xié)會(huì)III級(jí)或IV級(jí)心衰患者，是可以被FDA批準(zhǔn)的；生存率可以作為一個(gè)心衰新藥臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)，或安全性終點(diǎn)。

表1 部分臨床階段用于心衰開發(fā)的藥物

       參考資料：

       1、Vaduganathan M, Claggett B, Desai A, et al. Prior Heart Failure Hospitalization, Clinical Outcomes, and Response to Sacubitril/Valsartan Compared with Valsartan in HFpEF. JACC 2019. doi: 10.1016/j.jacc.2019.11.003.

       2、phase III randomised, double-blind trial to evaluate the effect of 12 weeks treatment of once daily EMPagliflozin 10 mg compared with placebo on ExeRcise ability and heart failure symptoms, In patients with chronic HeArt FaiLure with preserved Ejection Fraction (HFpEF) (EMPERIAL – preserved). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03448406?term=EMPERIAL&rank=1. Last accessed February 2018.

       3、A phase III randomised, double-blind trial to evaluate the effect of 12 weeks treatment of once daily EMPagliflozin 10 mg compared with placebo on ExeRcise ability and heart failure symptoms, In patients with chronic HeArt FaiLure with reduced Ejection Fraction (HFrEF) (EMPERIAL – reduced). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03448419?term=EMPERIAL&rank=2. Last accessed February 2018.

       4、https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/treatment-heart-failure-endpoints-drug-development-guidance-industry

       5、各大公司官網(wǎng)

       6、Pharmadigger數(shù)據(jù)庫(kù)

       （圖片來(lái)源：新浪醫(yī)藥新聞）