【新聞事件】：由UCSF牽頭有關(guān)新冠病毒蛋白成員功能的一項(xiàng)重要研究成果今天上線。作者用一個(gè)叫做親和力純化-質(zhì)譜（APMS）的技術(shù)分析了29個(gè)新冠病毒蛋白中的26個(gè)在感染細(xì)胞后的人體蛋白結(jié)合對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這26個(gè)蛋白與人體的332個(gè)不同功能蛋白有結(jié)合力。其中66個(gè)蛋白已有共69個(gè)FDA批準(zhǔn)藥物、臨床研究藥物、或臨床前藥物作為已知配體，可能用來抑制新冠感染。這是迄今為止有關(guān)新冠病毒感染機(jī)理最重要的一項(xiàng)基礎(chǔ)研究，大大擴(kuò)展了控制新冠病毒的可能機(jī)理和靶點(diǎn)。
【藥源解析】：新冠病毒并非一顆可以擊穿細(xì)胞的子 彈，而是一個(gè)由29個(gè)成員組成的特別小分隊(duì)、每個(gè)成員對(duì)其復(fù)制和應(yīng)對(duì)宿主細(xì)胞反擊都有重要作用。雖然這個(gè)病毒本質(zhì)上只是一段3萬堿基的RNA，但其設(shè)計(jì)之精巧、進(jìn)入宿主后每個(gè)表達(dá)蛋白成員的高超執(zhí)行力令人嘆為觀止。新冠病毒共表達(dá)29個(gè)蛋白、其中16個(gè)與其復(fù)制有關(guān)，這部分蛋白一般是傳統(tǒng)小分子抗病毒 藥物的靶點(diǎn)。另有4個(gè)是結(jié)構(gòu)蛋白（S、E、M、N），其中進(jìn)入細(xì)胞的鑰匙、S蛋白是抗體藥物的靶點(diǎn)。剩下9個(gè)蛋白似乎是新冠病毒的保鏢、專門對(duì)付細(xì)胞的安保系統(tǒng)，當(dāng)然其它新冠蛋白并非完全白面書生、也有一定武功。這篇文章主要分析這些保鏢蛋白進(jìn)入細(xì)胞后襲擊哪些宿主蛋白。
共有332個(gè)宿主蛋白與這些病毒有一定結(jié)合力，說明可能是被襲擊對(duì)象、當(dāng)然也可能是宿主主動(dòng)出擊的反恐部隊(duì)成員。這些蛋白是人體天然對(duì)抗病毒感染防御系統(tǒng)的一部分、與具體哪個(gè)病毒感染關(guān)系較小，所以可以作為廣譜抗病毒 藥物的開發(fā)靶點(diǎn)。作者發(fā)現(xiàn)同樣導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)疾病的西尼羅河病毒和Mtb病毒感染也多襲擊這些靶點(diǎn)。這些宿主蛋白多數(shù)在肺高表達(dá)，這是為什么肺部感染是主要病理起源的原因。當(dāng)然反過來針對(duì)這些靶點(diǎn)的藥物在其它組織的on-target、off-tissue**可能也更小，是另一個(gè)優(yōu)勢(shì)。經(jīng)過分析這332個(gè)蛋白多數(shù)為高度保守蛋白、在人群中變異較少。這不一定是說明新冠為了襲擊最多人群而選擇了這些蛋白，而是因?yàn)樽采狭诉@些蛋白造成全球大流行我們才注意到新冠病毒。新冠并不比其它危害很小的類似病毒更聰明或更邪惡。
這332個(gè)蛋白來自細(xì)胞各個(gè)部門，包括表觀遺傳、細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、蛋白修飾等。其中影響蛋白脂修飾（蛋白加上酯基而增加脂溶性）和泛素系統(tǒng)的比例較高，說明控制蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)和降解的過程被病毒控制。新冠控制蛋白降解的思路與PROTAC十分相似，通過與E3鏈接酶結(jié)合去降解防御蛋白，令人細(xì)思極恐。表觀遺傳蛋白如HDAC、BRD也是主要中招蛋白，可能是新冠為了增加表達(dá)對(duì)該病毒有利的宿主蛋白。但最主要攻擊對(duì)象還是宿主天然免疫系統(tǒng)，其中Orf6、Orf9b抑制干擾素、Nsp1抑制抗病毒應(yīng)答，而Nsp15、Orf3a則分別激活干擾素和NLRP3。多數(shù)病毒感染在積累一定數(shù)量病毒后會(huì)令細(xì)胞死亡，以便釋放病毒去感染更多細(xì)胞。新冠的Orf7a是負(fù)責(zé)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的病毒蛋白。這分明是一群恐怖分子。
很多這些蛋白都有高質(zhì)量的小分子藥物或候選藥物，作者估計(jì)有69個(gè)小分子藥物可能對(duì)新冠有效。如V1-ATPase抑制劑Bafilomycin A1可以降低內(nèi)泌體酸性，可能抑制蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)。這個(gè)機(jī)理與羥氯喹一致，而羥氯喹已經(jīng)顯示一定臨床療效。氯喹還是另一個(gè)中招蛋白Sigma1受體的高活性配體，所以也可能有其它作用機(jī)制。當(dāng)然這個(gè)場合肯定少不了神藥****，另有一些常見老藥如雷拉霉素、四環(huán)素也榜上有名。如果把這些靶點(diǎn)擴(kuò)展到細(xì)胞通路，更多小分子藥物可能會(huì)進(jìn)入我們視野。
雖然這些結(jié)果非常重要，但還需要系統(tǒng)驗(yàn)證。昨天提到韓國科學(xué)家已經(jīng)在細(xì)胞體系中篩選了已有的3000個(gè)上市和臨床藥物，他們找到的活性最高化合物并未出現(xiàn)在今天這個(gè)工作中。這次疫情說明現(xiàn)在全球一家，所有人都是緊密關(guān)聯(lián)的。類似工作其實(shí)應(yīng)該在武漢爆發(fā)時(shí)就應(yīng)該做了，但當(dāng)時(shí)西方學(xué)術(shù)界還是在隔岸觀火。制藥業(yè)雖然很快出了幾個(gè)抗病毒 藥物，但總體來說一開始不夠積極。在建立系統(tǒng)評(píng)價(jià)體系上反應(yīng)遲鈍，這會(huì)減慢新藥的發(fā)現(xiàn)。希望這次疫情給全球一個(gè)教訓(xùn)，在每個(gè)人都安全之前沒有一個(gè)人是絕對(duì)安全的。
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