PARP/VEGFR抑制劑組合三期臨床失敗

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2020-03-16

阿斯列康和合作伙伴默沙東宣布其PARP抑制劑olaparib（商品名Lynparza）/VEGFR抑制劑cediranib組合在一個(gè)叫做GY004的三期臨床失敗。

阿斯列康和合作伙伴默沙東宣布其PARP抑制劑olaparib（商品名Lynparza）/VEGFR抑制劑cediranib組合在一個(gè)叫做GY004的三期臨床失敗。這個(gè)試驗(yàn)招募所有對(duì)鉑類藥物敏感但用藥后復(fù)發(fā)的卵巢癌患者（無(wú)論BRCA變異還是野生），比較這個(gè)組合與鉑類藥物比較對(duì)PFS的影響。雖然這個(gè)試驗(yàn)也有一組只使用olaparib但因試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)無(wú)法直接比較olaparib與化療組的區(qū)分。這是個(gè)由一個(gè)叫做NRG Oncology的非盈利組織執(zhí)行、NIH資助的試驗(yàn)，AZN自己也有一個(gè)叫做Concerto的類似試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

PARPi是第一個(gè)根據(jù)合成致死原理設(shè)計(jì)的藥物，這類藥物只對(duì)有DNA修復(fù)缺陷的腫瘤如BRCA變異腫瘤有效。現(xiàn)在美國(guó)市場(chǎng)已有四個(gè)PARP抑制劑、除了Rubraca背后都有強(qiáng)力技術(shù)資本支持。Lynparza不僅是首創(chuàng)而且有默沙東16億美元的助力，現(xiàn)在是這個(gè)市場(chǎng)的領(lǐng)導(dǎo)者。Medivation、Tesaro則分別被輝瑞和葛蘭素以140億和51億收購(gòu)。PARPi的標(biāo)簽已經(jīng)從最早的卵巢癌擴(kuò)展到乳腺癌、胰腺癌等常見(jiàn)腫瘤擴(kuò)展，在BRCA變異前列腺癌和BRCA之外DNA缺陷基因變異亞型也有一定活性，是最近10年抗腫瘤的一個(gè)主要進(jìn)步。但和PD-1藥物類似，這類藥物只對(duì)少數(shù)腫瘤患者有效。PARP抑制劑一般只對(duì)DNA修復(fù)缺陷患者有效，雖然在BRCA野生卵巢癌也有一定療效但要輕微很多（可能有BRCA以外的HRD）。所以和PD-1的情況類似擴(kuò)大應(yīng)答人群也是一個(gè)主要任務(wù)。

VEGFR抑制劑雖然與DNA修復(fù)無(wú)關(guān)，但VEGFR抑制劑如cediranib可以導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境缺氧而抑制DNA修復(fù)基因的表達(dá)，從而制造一個(gè)DNA修復(fù)缺陷狀態(tài)。但是這個(gè)狀態(tài)有多持久、與根本沒(méi)有這個(gè)功能的基因變異比相差多少并無(wú)定量測(cè)算。2014年這兩個(gè)藥物都沒(méi)上市的時(shí)候一個(gè)小型臨床顯示Olaparib/cediranib組合顯著增加這類患者的應(yīng)答率。后來(lái)一個(gè)對(duì)照試驗(yàn)顯示雖然在BRCA變異人群這個(gè)組合與Olaparib單方療效類似、但在BRCA野生人群加入cediranib比Olaparib單方顯著延長(zhǎng)PFS和OS，這令PARP向更大人群擴(kuò)展成為可能。另一個(gè)VEGF/PARP組合Olaparib/貝伐單抗作為一線維持療法在all-comer人群擊敗貝伐單方，有望批準(zhǔn)用于這個(gè)人群。所以VEGF確實(shí)可能與PARP有一定協(xié)同作用。

但Olaparib/cediranib在鉑類藥物耐受人群曾被化療（紫杉醇）逼平。Cediranib曾提交過(guò)卵巢癌的上市申請(qǐng)、但后被撤回。這個(gè)藥物也曾失敗一個(gè)結(jié)直腸癌的晚期臨床，所以并不是一個(gè)非常有效的藥物。這個(gè)試驗(yàn)有Olaparib單方組，雖然不是試驗(yàn)終點(diǎn)但比較復(fù)方與Olaparib單方可以看看cediranib是否幫了倒忙。因?yàn)檫@個(gè)試驗(yàn)是all-comer，所以BRCA變異的比例可能會(huì)影響最后的總療效。這些信息都要等GY004試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布后才能知道。這個(gè)試驗(yàn)結(jié)果也提醒我們一個(gè)誘人的生物學(xué)理論病不總能轉(zhuǎn)化成臨床療效，甚至很多早期臨床觀察也并不可靠。新藥從體外活性開(kāi)始走向市場(chǎng)是個(gè)充滿荊棘的險(xiǎn)路。

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