科學家發(fā)現(xiàn)TNBC新靶點吉利德PI3K抑制劑初顯治療潛力！

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作者：newborn 來源：新浪醫(yī)藥新聞

2020-03-14

三陰性乳腺癌（TNBC）很難治療，這是因為它缺乏三種常見的藥物靶標。目前，英國薩塞克斯大學的一個研究團隊沒有直接追蹤腫瘤，而是在腫瘤周圍環(huán)境中發(fā)現(xiàn)了一個靶點，并確定了目前已上市的一款血液癌癥藥物有潛力治療TNBC。

研究人員發(fā)現(xiàn)，使用吉利德已上市的抗癌藥物Zydelig（idelalisib）靶向腫瘤細胞周圍健康組織中的PI3K通路，可以減緩小鼠模型中TNBC的生長、減少腫瘤轉(zhuǎn)移。這項研究成果于近日發(fā)表于國際著名醫(yī)學期刊《Journal of Clinical Investigation》。文章標題為：PIK3Cδ expression by fibroblasts promotes triple-negative breast cancer progression。

Zydelig于2014年7月獲得美國FDA批準，是第一個被批準治療B細胞惡性腫瘤的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）抑制劑，針對PI3Kδ亞型具有高度選擇性。PI3K/AKT/mTOR通路的激活是多種癌癥類型發(fā)展和治療抵抗的已知因素。在2019年，F(xiàn)DA還批準諾華的一款PI3K抑制劑Piqray（alpelisib，靶向PI3Kα）聯(lián)合阿斯利康Faslodex治療存在PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌。

在分析了TNBC患者的樣本后，研究人員將腫瘤微環(huán)境中最突出的細胞——成纖維細胞中高水平的PIK3Cδ（f-PIK3Cδ）與患者的低存活率聯(lián)系了起來。在實驗室培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的細胞系也顯示出TNBC侵襲性的增加，盡管腫瘤細胞本身沒有顯示出PIK3Cδ蛋白的變化。通過遺傳學和藥理學功能獲得和缺失試驗，研究人員證實了f-PIK3Cδ在細胞侵襲中的作用。結(jié)合分泌組學和轉(zhuǎn)錄組學分析揭示了f-PIK3Cδ通過旁分泌機制產(chǎn)生促腫瘤作用。抑制f-PIK3Cδ可促進PLGF、BDNF等因子的分泌，從而導致TNBC細胞NR4A1表達上調(diào)，發(fā)揮抑癌作用。

為了驗證PIK3Cδ的效果，研究小組在兩種TNBC小鼠模型中測試了Zydelig，觀察到治療后腫瘤生長明顯減緩；與對照組相比，服用Zydelig的動物肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的數(shù)量也顯著減少。值得注意的是，在原位乳腺癌小鼠模型中，抑制PIK3Cδ僅在接種成纖維細胞后才能發(fā)揮減緩腫瘤生長的作用，表明f-PIK3Cδ在腫瘤進展中的作用。在MMTV-PyMT轉(zhuǎn)基因乳腺癌小鼠模型中也觀察到類似的結(jié)果，同時腫瘤轉(zhuǎn)移的減少強調(diào)了PIK3Cδ抑制的潛在免疫非依賴效應。最后，通過對乳腺癌患者隊列和TCGA數(shù)據(jù)集的分析，研究人員確定f-PIK3Cδ（蛋白水平和mRNA水平）是一個獨立的預后因子，可作為TNBC的治療靶點。

該研究團隊希望這項發(fā)現(xiàn)能激發(fā)行業(yè)對Zydelig或其他PIK3Cδ抑制劑在臨床試驗中治療TNBC的興趣。文章通訊作者Georgios Giamas表示：“我們的研究結(jié)果表明，重新利用已經(jīng)上市的藥物作為PIK3Cδ的抑制劑，有望阻止TNBC的進展。由于這些藥物已經(jīng)獲批上市，可以立即啟動臨床試驗來進一步調(diào)查利用這些抑制劑治療TNBC的潛力。”

目前，也有其他的研究團隊正在轉(zhuǎn)向現(xiàn)有的藥物，以尋求解決TNBC的靈感。在發(fā)表在《Science Translational Medicine》雜志上的另一項新研究中（文章標題：Targeting MYCN-expressing triple-negative breast cancer with BET and MEK inhibitors），來自范德比爾特大學的一個研究團隊發(fā)現(xiàn)了MYCN癌基因在TNBC中的作用。MYCN是MYC家族中的一個轉(zhuǎn)錄因子，MYC家族成員調(diào)節(jié)細胞生長、增殖、代謝和存活等相關(guān)基因的表達，其異常表達已被發(fā)現(xiàn)存在于神經(jīng)元或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中。

范德比爾特大學研究團隊發(fā)現(xiàn)，MYCN在TNBC中也有過表達，在化療無效的情況下表達水平更高。雖然直接靶向MYC的策略并不成功，但研究團隊發(fā)現(xiàn)BET和MEK抑制劑的聯(lián)合應用可以間接起作用。

研究人員報告稱，利用表達MYCN的TNBC患者腫瘤制備的異種移植物小鼠模型中，將諾華已上市的MEK抑制劑Mekinist添加到一種BET抑制劑——Incyte的INCB054329或另一種名為JQ1的藥物聯(lián)合用藥，導致了小鼠腫瘤生長顯著減緩。

乳腺癌是女性最常見的癌癥類型，全球每年確診超過200萬例。TNBC約占15%，與其他類型相比，TNBC在50歲以下女性中更常見。TNBC特指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人表皮生長因子受體2（HER-2）三者均為陰性表達的乳腺癌，進展迅速，預后極差，5年生存率不到15%。TNBC對激素療法和HER2靶向療法均無效，治療選擇非常有限，主要依靠化療。轉(zhuǎn)移性TNBC是最具侵襲性、最難治療的乳腺癌之一。

近年來，TNBC新藥研發(fā)方面已取得了進展。2019年，羅氏Tecentriq與化療聯(lián)合用藥方案獲得批準，成為治療PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性TNBC的首個癌癥免疫治療方案。目前，該公司正在開展多項臨床試驗，評估Tecentriq用于早期和晚期TNBC的治療。

Immunomedics公司的首創(chuàng)抗體藥物偶聯(lián)物sacituzumab govitecan三線治療轉(zhuǎn)移性TNBC在美國已進入審查，這是一種以TROP-2為靶點的創(chuàng)新藥物，在II期臨床中總緩解率達34%。目前驗證性III期試驗正在進行中。

此外，默沙東Keytruda在新輔助/輔助治療早期TNBC也顯示出強勁療效，III期臨床試驗中顯著提高了病理學應答率。今年2月，Keytruda聯(lián)合化療一線治療PD-L1陽性TNBC的III期臨床研究中達到主要終點之一，顯著延長了無進展生存期。

參考來源：How Gilead's blood cancer med Zydelig might also address triple-negative breast cancer

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