2019年12月起，新型冠狀病毒（2019-nCoV）肺炎在武漢市爆發(fā)流行，并迅速傳播到中國(guó)和全世界，至今全國(guó)已累計(jì)報(bào)告確診病例超過(guò)4萬(wàn)例，其主要原因是病毒傳染力強(qiáng)、潛伏期長(zhǎng)。
2019-nCoV是人類冠狀病毒中的第七種，屬于Beta冠狀病毒。相關(guān)研究推斷其自然宿主可能是蝙蝠，主要通過(guò)S-蛋白與人ACE2互相作用的分子機(jī)制來(lái)感染人的呼吸道上皮細(xì)胞，因此對(duì)人有很強(qiáng)的傳染性。
據(jù)中國(guó)多家機(jī)構(gòu)合作研究，最初入院的41個(gè)患者多數(shù)有武漢市華南海鮮市場(chǎng)暴露史（68.3%），但因第一位發(fā)病者與另外12個(gè)患者與該市場(chǎng)無(wú)關(guān)，故部分學(xué)者認(rèn)為海鮮市場(chǎng)并非2019-nCoV的唯一來(lái)源。
圖1 新冠病毒肺炎疫情，來(lái)自丁香園
自新冠病毒爆發(fā)以來(lái)，特效藥的研發(fā)一直是人們關(guān)注的重點(diǎn)。2月4日，中國(guó)工程院院士、國(guó)家衛(wèi)健委高級(jí)別專家組成員李蘭娟團(tuán)隊(duì)在武漢公布治療新冠病毒肺炎的最新研究成果：對(duì)多種抗病毒 藥物篩選之后，發(fā)現(xiàn)阿比朵爾和達(dá)蘆那韋兩種藥物，能有效抑制2019-nCoV。
幾乎與此同時(shí)，《柳葉刀》則為我們帶來(lái)了又一個(gè)好消息：經(jīng)典JAK激酶抑制劑巴瑞替尼（Baricitinib）或可用于新冠病毒肺炎的治療。該成果由帝國(guó)理工學(xué)院和BenevolentAI制藥公司使用人工智能（尤其是深度學(xué)習(xí)）和知識(shí)圖譜篩選而來(lái)的。
該研究指出，大多數(shù)病毒是通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，新冠病毒則主要是經(jīng)肺部的AT2肺泡上皮細(xì)胞的ACE2受體對(duì)人進(jìn)行感染的，而AP2關(guān)聯(lián)蛋白激酶1（AAK1）則是最常見(jiàn)的內(nèi)吞作用的調(diào)節(jié)器。所以研究者認(rèn)為抑制AAK1，則可阻斷新冠病毒進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而阻斷疫情的進(jìn)一步蔓延和惡化。
研究者對(duì)已知的378種AAK1抑制劑（包括47種獲批藥物）進(jìn)行篩選發(fā)現(xiàn)，有6種與AAK1有高親和力，其中包括抗腫瘤藥物舒尼替尼和厄洛替尼等，但是這兩種藥物的毒副作用比較大（肝衰竭甚至死亡），所以研究者認(rèn)為這兩種藥物并不適合用于新冠病毒肺炎的治療。
相比而言，另一種與AAK1具有高親和力的藥物——JAK激酶抑制劑巴瑞替尼（Baricitinib）也與細(xì)胞周期蛋白G關(guān)聯(lián)激酶（另一種細(xì)胞內(nèi)吞調(diào)節(jié)器）有很好的親和力。有研究顯示，每日一次給藥4 mg或2 mg即可有效的抑制AAK1酶，所以研究者建議使用該藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
圖2 潛在有效藥物阻斷新冠病毒的流程圖，來(lái)自柳葉刀
巴瑞替尼是一種選擇性的JAK1和JAK2不可逆抑制劑，是由禮來(lái)和Incyte公司研發(fā)的用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的新藥(商品名為Olumiant?)，已于2017年2月在歐洲批準(zhǔn)上市，2018年6月在美國(guó)批準(zhǔn)上市，但適應(yīng)證為對(duì)一種或多種TNF 抑制劑療效不佳的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者且僅2mg劑型獲批；2019 年7月1日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA) 正式批準(zhǔn)了艾樂(lè)明?（巴瑞替尼片）2 mg片劑用于治療成人中重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
巴瑞替尼對(duì)JAK1和JAK2的半數(shù)抑制濃度（IC50）分別為5.9 nmol/L和5.7 nmol/L。巴瑞替尼口服絕對(duì)生物利用度約為80%，健康受試者進(jìn)食高脂餐時(shí)服藥，AUC和Cmax均值分別降低約11%和18%，是否進(jìn)餐時(shí)服藥均不影響全身藥物接觸量。巴瑞替尼分布至全身組織，約50%與血漿蛋白結(jié)合，約45%與血清蛋白結(jié)合。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者巴瑞替尼全身清除率8.9 L/h，半衰期約為12 h。
巴瑞替尼服藥劑量約75%從尿排泄，約20%從糞便排泄，原形藥在尿和糞中分別占 69 %和15%。
多項(xiàng)大型臨床Ⅲ研究表明，耐受性良好且不良反應(yīng)比較小，主要表現(xiàn)為上呼吸到感染和帶狀皰疹。
首批763例重癥新冠病毒肺炎已經(jīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并于2月6日接受瑞德西韋治療以及阿比朵爾和達(dá)蘆那韋的體外細(xì)胞試驗(yàn)的高效性給了黑暗中的中國(guó)人一縷陽(yáng)光，使得我們面對(duì)逐日增長(zhǎng)的確診數(shù)和死亡數(shù)不再恐懼。
有資料顯示2mg*28片裝的巴瑞替尼片價(jià)格約為4000元，成本較為高昂。
人工智能雖檢索出藥物“巴瑞替尼”具有治療2019-nCov的潛力，但是人工智能通俗一點(diǎn)解釋就是利用AI，對(duì)數(shù)以萬(wàn)記的化合物進(jìn)行虛擬篩選，既沒(méi)有動(dòng)物試驗(yàn)也沒(méi)有體外試驗(yàn)，而是利用數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)其進(jìn)行分析。巴瑞替尼治療新型冠狀病毒肺炎的臨床研究也尚未見(jiàn)報(bào)，故其實(shí)際效果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。
參考資料
[1] Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoVacute respiratory disease. Lancet. online 4 February 2020.
[2] Na Z, Ding Z, Wen W, Xin L, Bo Y J, et al. S Clinical features of patients infectedwith 2019 novel coronavirus in Wuhan,China. Lancet.online January 24, 2020
[3]Tanaka Y, Atsumi T, Amano K, et al. Efficacy and safety of baricitinib inJapanese patients with rheumatoid arthritis: subgroup analyses of four multinationalphase 3 randomized trials[J]. Mod Rheumatol, 2018, 28(4): 583-591.
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