躲避集采和腫瘤浪潮：布局濕疹正當(dāng)時

       特應(yīng)性皮炎（Atopic Dermatitis,AD），又稱濕疹，是一種常見的慢性、復(fù)發(fā)性、炎性皮膚病， 表現(xiàn)為皮膚干燥、濕疹樣皮疹、劇烈瘙癢。沒有濕疹的人可能永遠(yuǎn)也無法感受到這種痛苦。

       濕疹好發(fā)于兒童，目前國內(nèi)市場缺乏可靠的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，再加之各級醫(yī)院對AD的認(rèn)知和診斷能力不足，容易造成誤診或漏診，據(jù)粗略估算，特應(yīng)性皮炎就診大約占醫(yī)院皮膚科門診病人量的10%。以全球范圍內(nèi)，兒童15%-20%和成人1%-3%的發(fā)病率為基數(shù)推算，潛在AD患者數(shù)約6600萬人。鑒于正確的診斷率和規(guī)范的治療率仍是AD市場主要阻力，假設(shè)AD治療率90%和就診率10%，國內(nèi)AD潛在用藥人群約599萬人。從千萬的數(shù)量級降至百萬，雖反映出AD作為慢性病，尚未得到合理的重視，但也預(yù)示著，國內(nèi)AD的潛在廣闊市場，隨著國民對疾病診斷和早期管理的意識提高，整體將呈現(xiàn)上升勢頭。

       01 特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域現(xiàn)狀

       1.1 國內(nèi)皮膚領(lǐng)域相比國外用藥結(jié)構(gòu)差異大，仍具有較大的發(fā)展空間

       2018年，全球皮膚疾病用藥市場規(guī)模達(dá)294億美元，其中，全球銷售TOP10中抗體類藥物共2個，適用于銀屑病治療的白介素（IL）家族。然而，國內(nèi)以傳統(tǒng)化藥為基礎(chǔ)的AD市場規(guī)模僅77.8億元。

       圖1 2018年全球皮膚疾病藥物銷售TOP10（百萬美元）

       圖2 2018年國內(nèi)皮膚疾病藥物銷售TOP10（萬元）

       細(xì)分至AD外用藥物市場，除局部抗感染外，AD局部用藥以非甾體藥物（IMS將PDE4、單抗類、他克莫司等納入非甾體類藥物范疇）和糖皮質(zhì)激素為主，故以此為限定詞檢索銷售數(shù)據(jù)。

       2018年，非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素局部用藥市場規(guī)模達(dá)60.6億美元，適應(yīng)癥主要可分為銀屑?。?個藥物）、AD（4個藥物）、和其它皮膚疾病（6個藥物）。其中，銀屑病呈 性占有優(yōu)勢（79%，47.9億美元），AD排位第二（12.2%，7.4億美元）。AD市場中，DUPIXENT為唯一靶向IL4RA的單抗類藥物（1/4），于2017年獲批，2018年全球銷售達(dá)8千萬美元（僅AD適應(yīng)癥），若加上從產(chǎn)品在哮喘領(lǐng)域的市場表現(xiàn)，2024年銷售預(yù)計達(dá)80億美元。反觀國內(nèi)市場，2014年《中國特異性皮炎診療指南》未納入生物制劑作為推薦用藥，且尚無該適應(yīng)癥生物藥獲批。（斯奇康?和恩博克?可跨適應(yīng)癥應(yīng)用，不在此詳述）

       圖3 2018年全球皮膚疾病領(lǐng)域中非甾體類和糖皮質(zhì)激素類藥物TOP15銷售情況（百萬美元）

       相比之下，國內(nèi)外皮膚領(lǐng)域市場用藥結(jié)構(gòu)差距較大，國內(nèi)仍具有較大的發(fā)展空間。

       1.2 AD研發(fā)模式逐漸向靶向生物藥遷移，IL家族單克隆抗體成生物藥主力軍

       相較于化學(xué)小分子，生物藥在AD中的研發(fā)熱度在2012年之前一直處于被忽略的地位。自2017年全球首 個特應(yīng)性皮炎靶向生物制劑Dupixent.?獲批，AD的靶向生物治療時代迎來了春天，研發(fā)模式從傳統(tǒng)化藥模式逐漸向靶向生物遷移。

       圖4 1996年以來全球AD在研藥物數(shù)量

       從目前全球特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域生物藥研發(fā)進度來看，約1/2為單克隆抗體，仍為目前主力。第二代抗體類藥物-雙特異性抗體尚未應(yīng)用于人體試驗，處于臨床前期。鑒于免疫失衡在特應(yīng)性皮炎的發(fā)病機制中占重要地位，被認(rèn)為是TH2主導(dǎo)的過敏性疾病，因此在在研生物藥靶點分布方面，IL家族為國內(nèi)外企業(yè)靶點布局的著重區(qū)域，由以IL33占比最大（6/69）。

       圖5 全球AD生物藥研發(fā)進展分布

       圖6 全球AD生物藥在研靶點分布

       02新藥研發(fā)的機遇與挑戰(zhàn)

       2.1 需求端急切：國內(nèi)AD以TCS和/或TCI傳統(tǒng)外用治療為主，副作用明顯，患者依從性差

       目前，AD的治療原因以常規(guī)外用藥物（糖皮質(zhì)激素和/或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑）治療為主，必要時口服藥物或物理治療。可逐漸緩解或暫時痊愈，但可復(fù)發(fā)。然而，長期化藥局部制劑的應(yīng)用，可引起皮膚和系統(tǒng)不良反應(yīng)，常以灼燒、刺激感為代表的皮膚刺激性，大大降低了患者對基本治療的依從性。

       圖7 AD治療方案[1]

       2.2 國內(nèi)企業(yè)相較于海外企業(yè)在AD生物藥布局靶點相似，但仍處于起步階段

       全球范圍內(nèi)，共計95款生物藥開發(fā)用于特應(yīng)性皮炎的治療，終止/無進展率達(dá)27%（26/95）。其中僅1款抗體類藥物獲批，即DUPIXENT。反觀國內(nèi)市場，目前共計10款在研生物藥，多處于臨床早期（前期和一期），僅1款藥物處于三期臨床，即我武生物開發(fā)的用于粉塵螨過敏引起的特應(yīng)性皮炎的脫敏治療的粉塵螨滴劑（小編就不在此對該產(chǎn)品進行詳細(xì)描述了）。

       圖8 全球和國內(nèi)AD領(lǐng)域生物藥研發(fā)階段

       海外在研生物藥中，IL家族單抗類療效相似，其它類型藥物療效仍待商榷

       全球范圍內(nèi)，在研藥物類型多樣，但以單抗為主。雖再生元/賽諾菲、中外制藥、和羅氏（后授權(quán)給Dermira）開發(fā)的IL家族單抗類藥物在技術(shù)開發(fā)和注射頻率有些許差距（再生元/賽諾菲為一個月2次，其余為一個月一次），但根據(jù)公開臨床數(shù)據(jù)分析，其三款藥物在療效方面差異不大-治療后的IGA評分0或1均在30%-40%，EASI-75在50%-60%。其它類型，如細(xì)胞療法、寡核苷酸，雖有少數(shù)處于2、3期臨床，但相較于單抗，其療效不如單抗類產(chǎn)品。融合蛋白、肽、重組因子等，多處于臨床前期，尚未施用于人體。

       表1 海外企業(yè)在研代表性生物藥對比

       國內(nèi)企業(yè)出現(xiàn)以IL4單抗為方向的fast follow和以IL家族為導(dǎo)向的雙特異性抗體的在研生物藥布局

       鑒于國內(nèi)研發(fā)實力的缺陷，國內(nèi)企業(yè)常以fast follow和me too為常用策略緊跟海外新藥趨勢。類推至AD領(lǐng)域，國內(nèi)企業(yè)出現(xiàn)以IL4單抗為方向的fast follow產(chǎn)品，由于Dupilummab已于2019年12月25日在國內(nèi)申報上市，預(yù)計2020年上半年獲批上市，加之其國內(nèi)專利于2031年到期，因此初步判斷國內(nèi)fast follow產(chǎn)品CBP-201具有中等市場價值，可憑借其價格優(yōu)勢和先于仿制藥的速度優(yōu)勢占領(lǐng)一定市場份額。此外，國內(nèi)同步出現(xiàn)了 于海外企業(yè)的以IL家族為導(dǎo)向的雙靶點抗體布局，雖處于臨床前期，距離應(yīng)用于人體還有一段時間，但推測其開發(fā)目的為解決單靶點療效不佳/安全性/起效時間/給藥頻率的缺陷（推測理由可見下文），根據(jù)以往雙抗在其他適應(yīng)癥的臨床表現(xiàn)來看，產(chǎn)品還是十分值得期待的。

       表2 國內(nèi)企業(yè)在研代表性生物藥對比

       2.3 新一代抗體類藥物的挑戰(zhàn)

       小編收集了海外Dupilumab使用者的感受評價，發(fā)現(xiàn)了：

       1) Dupilumab患者使用后評分均值7.3/10。

       2) 用藥周期多以1-6個月為主。

       3) 阻礙患者使用產(chǎn)品的主要因素是其副作用（如眼部模糊、干澀、瘙癢等，嘴唇發(fā)紅干燥），療效未達(dá)到預(yù)期，起效時間的缺陷。

       參考以上IL家族單抗類藥物的缺陷，也為企業(yè)藥物研發(fā)提供一些思路，比如在改善用藥頻率和安全性等方面作為出發(fā)點。

       表3 Dupilumab使用評價（節(jié)選）

       圖9 Dupilumab患者使用后評分

       2.4 生物藥在國內(nèi)AD市場的空間推算

       根據(jù)一系列假設(shè)（因字?jǐn)?shù)限制，騷擾小編可獲得詳細(xì)的假設(shè)條件和估算數(shù)據(jù)），預(yù)測Dupilumab AD適應(yīng)癥獲批上市后的銷售額并進行NPV估值折現(xiàn)，2030年達(dá)到銷售峰值31.75億元，得到Dupilumab AD適應(yīng)癥NPV在中國目前約36.35億元。（此數(shù)據(jù)僅限AD適應(yīng)癥，IL類單抗常同步開發(fā)哮喘適應(yīng)癥，市場前景算是非常大了）

       圖10 Dupilumab國內(nèi)AD適應(yīng)癥的NPV估算

       03 AD領(lǐng)域生物藥的突圍策略

       根據(jù)現(xiàn)階段初步檢索，國內(nèi)布局AD領(lǐng)域生物藥、且處于研發(fā)后期的企業(yè)較少，雖目前AD生物藥市場國內(nèi)仍處于萌芽階段，但隨著賽諾菲Dupilumab在國內(nèi)市場的培育，相信在未來幾年，該細(xì)分領(lǐng)域?qū)⒅饾u成為繼“三高”后的又一熱門慢性病。在Dupilumab國內(nèi)專利尚未到期前，國內(nèi)企業(yè)以fast follow或me-too為方向、快速進入市場、利用價格優(yōu)勢和本土企業(yè)市場優(yōu)勢，力爭AD生物藥市場的一份羹。

       圖11 AD單抗類藥物三維市場價值評估模型

       但是隨著入局者增多，必然會成為充滿血腥的紅海市場，此時如何避免自己產(chǎn)品立項即被“降維打擊”，成為不得不考慮的現(xiàn)實問題。為了避免立項即失敗的囧地，我們可以通過三維價值評估模型對AD領(lǐng)域的產(chǎn)品進行立體競爭格局分析，實現(xiàn)產(chǎn)品立項時進行賽道內(nèi)的二次賽道升級切換和產(chǎn)品升級。

       具體靶點選擇、專利布局、準(zhǔn)入條件等突圍策略，歡迎騷擾小編，期待與同仁的深度探討。