阿爾茨海默氏癥病人腦脊液中驚現(xiàn)克隆擴增CD8+T細(xì)胞

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來源：新浪醫(yī)藥新聞　

2020-01-17

2020年1月8號，斯坦福大學(xué)Mark M. Davis和Tony Wyss-Coray研究團(tuán)隊在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《Nature》上的研究表明適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞亞群也可能在阿爾茨海默氏癥中起作用，免疫細(xì)胞亞群可以記憶并對特定的外來入侵者做出反應(yīng)。

研究人員首先對健康人、AD患者及具有輕度認(rèn)知障礙患者（MCI）患者的外周血進(jìn)行了質(zhì)譜流式分析并對其免疫細(xì)胞進(jìn)行了聚類分析，研究發(fā)現(xiàn)AD及MCI中CD3+CD8+CD27- T效應(yīng)記憶性CD45RA+細(xì)胞（TEMRA，cluster 63）細(xì)胞數(shù)量較健康人群占比增多(Fig.1)。TEMRA細(xì)胞以前被認(rèn)為與免疫記憶有關(guān)，能夠釋放炎癥和細(xì)胞**(促進(jìn)細(xì)胞死亡)分子。

Fig.1: TEMRA細(xì)胞與阿爾茨海默病有關(guān)

TEMRA細(xì)胞與阿爾茨海默病有關(guān)

那么問題來了，TEMRA細(xì)胞的存在是否可以用來預(yù)測AD疾病狀態(tài)呢？研究人員基于質(zhì)譜流式數(shù)據(jù)結(jié)果聯(lián)合機器學(xué)習(xí)模型分析發(fā)現(xiàn)TEMRA細(xì)胞連同其他9種免疫細(xì)胞群體來區(qū)分健康人和阿爾茨海默?。ɑ加蠱CI）患者樣本的準(zhǔn)確率高達(dá)80%（Fig.2）。

Fig.2: 機器學(xué)習(xí)模型預(yù)測

機器學(xué)習(xí)模型預(yù)測

有趣的是，研究人員對另一組阿爾茨海默癥患者TEMRA細(xì)胞功能性研究發(fā)現(xiàn)，外周血中TEMRA細(xì)胞水平與認(rèn)知水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，與中樞記憶性T細(xì)胞（TCM）及效應(yīng)記憶性T細(xì)胞（TEM）呈現(xiàn)正相關(guān)(Fig.3a)。此外，炎癥分子能夠刺激MCI及AD患者CD8+細(xì)胞較健康人分泌更多的IFN-γ（Fig.3b），進(jìn)一步驗證了AD患者及MCI患者T細(xì)胞較來自健康人的T細(xì)胞具有更強的效應(yīng)功能。

Fig.3: TEMRA細(xì)胞占比與認(rèn)知評分線性回歸分析

TEMRA細(xì)胞占比與認(rèn)知評分線性回歸分析

那該細(xì)胞亞群是否也存在于AD患者腦脊液中呢？研究人員通過免疫組化技術(shù)對該問題進(jìn)行了深入探討。研究發(fā)現(xiàn)AD患者CD8+細(xì)胞存在于淀粉樣斑塊密集的組織和腦血管周圍的血管周圍空間，且AD損傷海馬區(qū)中CD3+CD8+數(shù)量顯著多于對照組（Fig.4）。

Fig.4. CD8+T細(xì)胞在AD患者腦內(nèi)表達(dá)

CD8+T細(xì)胞在AD患者腦內(nèi)表達(dá)

基于以上實驗結(jié)果，研究人員利用單細(xì)胞測序技術(shù)對AD患者腦脊液中 T 細(xì)胞亞群的“克隆性增殖”的問題進(jìn)行了深入研究。研究發(fā)現(xiàn)TEMRA細(xì)胞群體是阿爾茨海默病患者主要擴增的T細(xì)胞克隆。且這些細(xì)胞的細(xì)胞**效應(yīng)基因高表達(dá)于AD患者海馬體中。這些結(jié)果首次證實腦脊液中存在CD8+T細(xì)胞，并且這群細(xì)胞與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。最后，研究發(fā)現(xiàn)，MCI和AD病人都含有同一段 TCRαβ克隆序列CASSLGQAYEQYF（特異性針對皰疹病毒EBV），且克隆擴增的TEMRA細(xì)胞與（EBV)產(chǎn)生的兩種抗原能夠結(jié)合在一起。盡管研究人員在AD患者的腦脊液中檢測到EBV特異性的TCRs，但這些數(shù)據(jù)并不能證明EBV感染與AD發(fā)生有關(guān)。

綜上所述，該研究基于質(zhì)譜流式發(fā)現(xiàn)的研究結(jié)果，利用免疫組化技術(shù)及單細(xì)胞測序技術(shù)對CD8+T細(xì)胞的擴增克隆進(jìn)行探究驗證。質(zhì)譜流式細(xì)胞技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)了與AD相關(guān)的外周血CD8+效應(yīng)記憶性CD45RA+T細(xì)胞（TEMRA）免疫細(xì)胞亞群，單細(xì)胞測序技術(shù)在對CyTOF數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步驗證的同時，發(fā)現(xiàn)了AD腦脊液中導(dǎo)致這群細(xì)胞發(fā)生克隆的是來自EBV的抗原。這些結(jié)果顯示了AD病人外周血和腦脊液中的獲得性免疫應(yīng)答變化，并且確定了在神經(jīng)退行性疾病病人大腦鞘內(nèi)間隙存在抗原特異性克隆擴增的CD8+T細(xì)胞。

該研究結(jié)果豐富定義了先天免疫和獲得性免疫之間在神經(jīng)性退化疾病中的作用，盡管目前免疫過程在預(yù)測性臨床疾病中的作用研究較少，但在未來，這些相互作用可以被用于診斷目的或開發(fā)治療干預(yù)措施。

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