醫(yī)藥企業(yè)的發(fā)展之路——并購交易

       背景

       一直以來，我國的藥品市場都以仿制藥為主，仿制藥和專利過期原研藥品長期占80%以上的銷售額。隨著近些年仿制藥一致性評價和帶量采購等政策的實施，仿制藥的價格被大幅度壓縮（圖1），傳統(tǒng)的仿制藥企業(yè)很難再獲得之前的高利潤空間，據(jù)保守估計未來5年內(nèi)超過一半企業(yè)將會被淘汰出局。同時，在合理用藥、醫(yī)保支付方式改革等醫(yī)?？刭M政策下，醫(yī)藥行業(yè)的增速有望放緩，傳統(tǒng)的制藥企業(yè)正在面臨轉(zhuǎn)型升級的考驗。

       為了鼓勵優(yōu)質(zhì)創(chuàng)新藥的研發(fā)，國家藥監(jiān)局先后實施了創(chuàng)新藥加速審批、加快進口藥品國內(nèi)上市、加入ICH、藥品上市許可持有人制度（MAH）、《藥品管理法》修訂等政策法規(guī)，大大提高了新藥研發(fā)速度和藥品質(zhì)量（圖1、圖2）。目前，國內(nèi)眾多藥企都在開展創(chuàng)新藥研發(fā)，同時也涌現(xiàn)了一批研發(fā)原創(chuàng)新藥的生物科技公司，研發(fā)能力不斷提高。

       圖1. 歷年NMPA（CFDA）獲批上市的中國1類新藥數(shù)量

       圖2. 歷年中國新藥申報臨床數(shù)量

       從創(chuàng)新性的角度，目前我國的新藥研發(fā)大多以me-too/me-better為主，通常是針對已有上市藥物的靶點進行差異化研究。在醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的早期，這種研發(fā)模式可以逐漸提高企業(yè)的研發(fā)能力，縮小與國外大型藥企之間的差距。但是從長遠的角度看，一方面，me-too/me-better藥物通常與已有的藥物具有相似的療效，難以解決未被滿足的臨床需求；另一方面，在一些熱門的研究領(lǐng)域，容易出現(xiàn)嚴重的同質(zhì)化競爭（圖3），在醫(yī)保控費等一系列醫(yī)改政策下，這些藥物也難以為企業(yè)帶來顯著的收益。以日本為例，在國家新藥審批、醫(yī)保等政策的推動下，日本的醫(yī)藥企業(yè)也經(jīng)歷了從創(chuàng)仿藥（me-too/me-better）到原創(chuàng)新藥的轉(zhuǎn)型升級，創(chuàng)新研發(fā)能力不斷提高，本土醫(yī)藥企業(yè)逐漸走向國際市場。

       圖3. 熱門腫瘤靶點已上市和中國在研藥物數(shù)量

       只有研發(fā)更多的基于新技術(shù)、新機制的原創(chuàng)新藥，解決臨床上未被滿足的需求，才能從容地面對來自國內(nèi)外的市場競爭和日益深化的醫(yī)療體制改革，并且占據(jù)更大的市場份額。但是現(xiàn)代科學技術(shù)發(fā)展非常迅速，藥物研發(fā)的周期又非常長，傳統(tǒng)企業(yè)內(nèi)部研發(fā)人員的知識更新往往跟不上新技術(shù)發(fā)展的速度。制藥企業(yè)常常會面臨重磅藥物專利到期、新品研發(fā)跟不上產(chǎn)品更新的運營壓力，同時隨著FDA對新藥的審批日益嚴格，研發(fā)風險也越來越大。此時，從外部收購比較有前景的技術(shù)或在研藥物通常是企業(yè)的主要應(yīng)對策略。對于國內(nèi)藥企，尤其是規(guī)模較大的研發(fā)企業(yè)，應(yīng)當注重通過并購交易實現(xiàn)研發(fā)的創(chuàng)新升級，關(guān)注國內(nèi)外新藥研發(fā)的初創(chuàng)公司，前瞻性布局前沿技術(shù)領(lǐng)域。此外，中國的醫(yī)藥市場僅占全球的10%左右，而且傳統(tǒng)中成藥和仿制藥占據(jù)了銷售額的主要部分，僅憑國內(nèi)市場仍然不足以支持成本巨大的創(chuàng)新藥研發(fā)。國內(nèi)藥企應(yīng)當積極通過并購交易打通國外市場，進一步完善產(chǎn)業(yè)鏈。本文主要從并購交易的角度探討了制藥企業(yè)的創(chuàng)新升級，分析醫(yī)藥行業(yè)并購交易的驅(qū)動力，對比國內(nèi)外的差異，并為國內(nèi)藥企的并購提供了建議。

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       并購交易的驅(qū)動力

       醫(yī)藥行業(yè)的并購交易是市場經(jīng)濟環(huán)境下實現(xiàn)行業(yè)內(nèi)資源整合、企業(yè)獲得持續(xù)的營收增長、加快新藥研發(fā)效率的重要途徑，各大型藥企都在進行大量的并購交易，據(jù)不完全統(tǒng)計，2010年以來全球TOP10藥企的并購總額已經(jīng)達到近5000億美元?；仡櫲蚋鞔笮椭扑幑镜陌l(fā)展歷程，企業(yè)的多數(shù)重要發(fā)展轉(zhuǎn)折均與并購交易相關(guān)（圖4）?？傮w來說，制藥企業(yè)并購交易的主要驅(qū)動力包括創(chuàng)新升級、協(xié)同發(fā)展和海外市場的拓展。

       創(chuàng)新升級。新藥研發(fā)是一項高風險、高投入的投資，而新技術(shù)、新療法的早期發(fā)展常常來自小型的生物科技公司，這些創(chuàng)新型公司專注于早期的藥物開發(fā)，在臨床研究、市場開發(fā)等環(huán)節(jié)還缺乏足夠的經(jīng)驗。而對于大型藥企，他們擁有從早期開發(fā)、臨床研究到商業(yè)化的完整產(chǎn)業(yè)鏈，通過收購一些擁有核心技術(shù)和潛力產(chǎn)品的創(chuàng)新公司，可以快速將產(chǎn)品推向市場，提高總體研發(fā)效率。同時可以降低研發(fā)風險，豐富產(chǎn)品管線，維持公司的利潤增長。對于小型科技公司而言，這是一個快速市場化的過程，可以更快地實現(xiàn)市場回報。根據(jù)統(tǒng)計，2015-2018年銷量排名前十的重磅藥物中，超過一半的藥物均是通過并購交易獲得的，其中包括阿達木單抗、O藥（Opdivo）和K藥（Keytruda）等明星藥物（表1）。

       擴大市場規(guī)模，獲得協(xié)同效應(yīng)和規(guī)模效應(yīng)。生物醫(yī)藥是企業(yè)之間并購最頻繁的行業(yè)之一，而且并購規(guī)模巨大。近兩年就有多起超過500億美元的并購事件，包括BMS收購了新基、武田收購夏爾以及艾伯維收購了艾爾建。藥企之間的并購可以迅速擴大市場規(guī)模，相互獲取優(yōu)勢資源，產(chǎn)品組合形成互補，同時可以大大降低財務(wù)和運營成本，產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。根據(jù)BMS的預(yù)計，對新基的收購將會為其節(jié)約25億美元的運營成本。

       開拓海外市場。通過收購海外的制藥企業(yè)，獲得其醫(yī)學事務(wù)、臨床開發(fā)和銷售等團隊，企業(yè)可以快速進入當?shù)厥袌?。武田、安斯泰來等日本藥企在本世紀初通過海外并購逐漸打開了歐美市場，成為全球領(lǐng)先的制藥企業(yè)。如果這些公司固守在日本本土，發(fā)展會非常受限。

       圖4. 2010年以來全球TOP10藥企的并購交易統(tǒng)計

       表1. 部分通過交易獲得的重磅藥物

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       并購交易案例分析——吉利德的并購發(fā)展之路[1]

       吉利德科學公司是一家以抗病毒/抗感染藥物為特色的研發(fā)型生物制藥公司，擁有多款重磅藥物。在抗丙肝領(lǐng)域，擁有明星藥物索非布韋，并以索非布韋為基礎(chǔ)引領(lǐng)著“丙肝治愈”的時代；在抗HIV領(lǐng)域，多年來一直占據(jù)著近50%的市場份額。憑借著在抗病毒 藥物領(lǐng)域的絕對統(tǒng)治地位，2015年吉利德的銷售額達到321.5億美元，在全球藥企中排名第六，這家成立僅僅三十多年的公司已經(jīng)成為全球制藥巨頭。

       吉利德成立于1987年，在獲得風險投資后，主要依靠合同研究項目獲得收益，1991年從一個歐洲大學的實驗室獲得了一組核苷酸化合物的開發(fā)權(quán)，開啟了抗病毒 藥物的研究。1996年，第一個新藥西多福韋獲得FDA批準上市，盡管這個藥并沒有為吉利德帶來顯著的收益增長，但是首個新藥的上市為公司募集了2.5億美元的巨額資金，這為后期的并購交易奠定了基礎(chǔ)。

       此后，吉利德開始了并購發(fā)展之路，1999年以5.5億美元的價格收購了年銷售額1.3億美元的NeXstar Pharma，獲得AmBisome和DaunoXome兩個脂質(zhì)體產(chǎn)品。隨后，通過收購Triangle吉利德獲得了抗HIV藥物恩曲他濱，以恩曲他濱為基礎(chǔ)，公司先后推出了Genvoya、Truvada、Odefsey等多款重磅復方藥物，到2018年吉利德的HIV藥物總銷量已經(jīng)超過140億美元。2011年，吉利德以112億美元的價格收購了Pharmasset，獲得了包括索非布韋在內(nèi)的三款慢性丙肝藥物，索非布韋于2013年獲批上市，其聯(lián)合用藥方案和復方藥物對多種基因型的丙肝患者治愈率均超過95%，開創(chuàng)了丙肝純口服治愈的時代。從2014年到2017年間，以索非布韋為基礎(chǔ)的抗丙肝藥物為吉利德帶來了超過550億美元的收入，吉利德也一度成為全球營收排名前十的藥企。

       近些年，隨著大量丙肝患者的治愈，全球的丙肝藥物市場從2015年的236億美元萎縮至2018年的78億美元，加上艾伯維等公司激烈的市場競爭，吉利德相應(yīng)的藥品銷量也出現(xiàn)斷崖式下跌。另外一方面，早期研發(fā)的抗HIV藥物也即將來到專利斷崖期，吉利德急需進入新的治療領(lǐng)域以實現(xiàn)營收的增長。公司于2017年以119億美元收購了CAR-T領(lǐng)域的先驅(qū)Kite Pharma，同時收購了Cell Design Labs公司獲得兩個CAR-T技術(shù)平臺，開始進入細胞治療領(lǐng)域。在此期間，吉利德還通過收購和合作開發(fā)在NASH、腫瘤、炎癥等治療領(lǐng)域豐富了研發(fā)管線，其中與Galapagos公司合作開發(fā)的JAK1抑制劑Filgotinib已經(jīng)向FDA提交了上市申請，有望為吉利德帶來新的銷售增長。

       圖5. 吉利德歷年營收和增長率

       表2. 吉利德并購交易匯總

       吉利德的發(fā)展歷程就是其并購交易的歷史，數(shù)次成功的并購、正確的投后運營和后續(xù)的研發(fā)能力在其中發(fā)揮了重要作用（圖5、表2）。從早期脂質(zhì)體藥物到為其帶來巨額利潤的恩曲他濱和索非布韋均是通過并購獲得的，在近幾年營收下滑面臨轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵時期，吉利德也正在通過多個治療領(lǐng)域的并購交易豐富自己的研發(fā)管線，目前已經(jīng)在HIV、HBV、NASH、腫瘤和免疫疾病等治療領(lǐng)域擁有31個新藥處于臨床研究和NDA階段。

       事實上，與其他大型藥企相比，吉利德的并購交易并不算多，但是吉利德總是能夠精準地找到合適的收購目標，并且在并購后完成進一步的研發(fā)升級，從公司發(fā)展的早期到對Pharmasset的收購，幾乎每一筆投資都能顯著地促進公司的發(fā)展。因此，在豐富的研發(fā)經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，具有前瞻性、有效精準的并購交易策略對制藥企業(yè)的發(fā)展至關(guān)重要。

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       國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)并購交易對比

       國內(nèi)近些年在兩票制、一致性評價、帶量采購等政策和資本市場的推動下，醫(yī)藥行業(yè)的并購交易日趨活躍，傳統(tǒng)仿制藥企業(yè)正在通過并購完成資源的整合，華潤醫(yī)藥、復星醫(yī)藥、上海醫(yī)藥等大型藥企也在積極參與海內(nèi)外的并購以完成戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型。但是與國外的醫(yī)藥行業(yè)的并購交易相比，并購規(guī)模上差距較大，在并購的內(nèi)容上也有很大的差異（圖6、表3、表4）。

       從并購交易的金額上看，2018年全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)并購交易總額達到1632億美元，國內(nèi)的并購總額在全球的占比不到1/10，而且很少有單筆超過10億美元的交易。

       從交易的目的看，國外主要以收購有特色產(chǎn)品或者技術(shù)的創(chuàng)新公司和大公司之間的強強并購為主，標的公司通常是研發(fā)型的小公司，涉及新型腫瘤療法、罕見病、神經(jīng)退行性疾病等重點治療領(lǐng)域，并購的目的是豐富產(chǎn)品管線，實現(xiàn)企業(yè)的創(chuàng)新升級。國內(nèi)企業(yè)并購的目的主要包括仿制藥企業(yè)的整合、借殼上市和戰(zhàn)略投資等，還涉及眾多跨行業(yè)的并購，標的公司主要以處方藥和仿制藥為主，很少擁有創(chuàng)新產(chǎn)品和技術(shù)。

       從全球來看，并購交易的主要參與者是各大型制藥企業(yè)，而在國內(nèi)，研發(fā)領(lǐng)先的藥企很少參與并購交易，大多企業(yè)的產(chǎn)品都通過自主研發(fā)，很少通過并購獲得。

       國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)能力和市場規(guī)模是造成國內(nèi)外并購交易差距的主要原因。一方面，我國醫(yī)藥行業(yè)還處在從仿制藥向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型發(fā)展的早期階段，整體研發(fā)水平不高，優(yōu)質(zhì)標的較少，眾多企業(yè)仍然以仿制藥為主，仿制藥企業(yè)之間的并購整合和行業(yè)內(nèi)的縱向并購仍然會是未來幾年的主要趨勢；此外，目前我國的藥品市場規(guī)模僅占全球市場的10%左右，而且國內(nèi)藥企大多還沒有廣泛拓展國際市場，這一市場規(guī)模也限制了國內(nèi)企業(yè)進行大規(guī)模的并購。

       圖6. 國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)并購交易總額對比

       表3. 2018年全球生物醫(yī)藥并購交易TOP10

       表4. 2018年中國生物醫(yī)藥并購交易TOP10

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       對國內(nèi)藥企的啟示

       在過去的2018年和2019年中，中國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展可謂波瀾壯闊，既有新興生物科技公司融資上市迅速發(fā)展，也有傳統(tǒng)企業(yè)承受壓力亟待轉(zhuǎn)型。在未來的發(fā)展過程中，國內(nèi)制藥行業(yè)一定會進行激烈的資源整合，并購交易會扮演重要的角色。在醫(yī)藥行業(yè)的并購交易中，成功的投資要求企業(yè)必須在研發(fā)和商業(yè)開發(fā)中具備豐富的經(jīng)驗。擁有豐富研發(fā)經(jīng)驗的商務(wù)拓展團隊能夠使企業(yè)更精準地尋找投資標的，提高并購的成功率，同時在獲得產(chǎn)品后，后續(xù)的開發(fā)能力也對投資的成敗有重要影響；另一方面，如果收購的產(chǎn)品能夠成功上市，強大的商業(yè)能力能夠使并購的收益最大化。

       因此，對于國內(nèi)藥企來說，在目前的階段應(yīng)當首先通過創(chuàng)新藥的開發(fā)提高自身的研發(fā)能力，同時吸引有豐富研發(fā)經(jīng)驗的海歸人才加入研發(fā)和商務(wù)拓展團隊，在并購交易中給予更加專業(yè)和精準的決策建議。此外，目前國內(nèi)藥企主要立足于國內(nèi)市場，企業(yè)應(yīng)當積極通過并購交易拓展國際市場，利用并購標的在其市場中的渠道實現(xiàn)交叉銷售，提高企業(yè)在全球的市場占有率。在鞏固研發(fā)能力和拓展海外市場的基礎(chǔ)上，密切關(guān)注國內(nèi)外擁有獨特產(chǎn)品和技術(shù)的創(chuàng)新型公司，通過并購一些優(yōu)質(zhì)標的布局重點治療領(lǐng)域，以延續(xù)自身的創(chuàng)新發(fā)展之路。

       企業(yè)在并購過程中應(yīng)當同時做好風險評估，從整體上來說，醫(yī)藥行業(yè)并購的成功率并不高，不少的并購交易以失敗告終。尤其國內(nèi)近幾年醫(yī)藥行業(yè)成為投資熱點，行業(yè)整體估值偏高，而可選的優(yōu)質(zhì)標的較少。企業(yè)應(yīng)當做好充分的并購前盡職調(diào)查和財務(wù)分析，對并購后的整合進行前瞻性評估。將自身的研發(fā)優(yōu)勢和并購獲得的技術(shù)產(chǎn)品相結(jié)合，制定合理的戰(zhàn)略方向，將產(chǎn)品應(yīng)用到對接市場中，從而實現(xiàn)利益最大化。