亞虹醫(yī)藥：專注泌尿生殖領(lǐng)域，聚焦新藥創(chuàng)制平臺，瞄準(zhǔn)全球化的新藥研發(fā)

       2019年3月，NCCN年會在美國佛羅里達(dá)州奧蘭多如期舉行，最新版《NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南》（簡稱“《指南》”）同期發(fā)布。NCCN全稱為美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)，是美國21家頂尖腫瘤中心組成的非營利性學(xué)術(shù)組織。自上世紀(jì)70年代以來，全球腫瘤臨床醫(yī)師一直將NCCN每年發(fā)布的各癌種指南作為指導(dǎo)臨床實(shí)踐的權(quán)威資料。

       在這一版《指南》中，NCCN關(guān)于非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌（non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）標(biāo)準(zhǔn)治療手段表述為：首選經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBt），術(shù)后根據(jù)復(fù)發(fā)危險決定膀胱內(nèi)灌注治療方案。

       這樣的表述在過去30年中沒有發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變。NMIBC是常見泌尿系統(tǒng)腫瘤膀胱癌的一種，臨床上約有７５％新發(fā)膀胱癌確診為這一類型。膀胱癌被稱為“最貴”腫瘤，也是非常兇險的一類癌癥，NMIBC確診患者5年死亡率約為40%-50%；在發(fā)生轉(zhuǎn)移的情況下，能長期存活的患者更是罕見。

       亞虹醫(yī)藥新藥研發(fā)副總裁鄧一軍博士告訴動脈網(wǎng)，盡管NMIBC患者可以選擇化療藥物或者卡介苗（BCG）誘發(fā)免疫反應(yīng)等方式實(shí)施灌注治療，但患者在治療中將承受巨大痛苦，預(yù)后也并不理想，存在很大未滿足的臨床需求。

      另一方面，“新的治療膀胱癌藥物研發(fā)在過去數(shù)十年中未能取得突破，其中一個重要原因在于膀胱尿路上皮的組織特性讓藥物難以進(jìn)入作用部位產(chǎn)生療效，對新藥開發(fā)提出了很大的挑戰(zhàn)。”鄧一軍博士指出。

       亞虹醫(yī)藥的在研藥物APL-1202作為靶向MetAP2酶抑制劑是在過去的三十年中首個進(jìn)入III期臨床的口服治療NMIBC的小分子藥物，具有全球領(lǐng)先地位。APL-1202具有獨(dú)特的代謝特性，可以經(jīng)由體內(nèi)快速代謝并通過尿液將藥物輸送到病灶部位（膀胱），繼而伴隨尿液在膀胱中積蓄達(dá)到治療有效濃度，起到了“灌注“的效果但為病人免去手術(shù)灌注所帶來的痛苦。鄧一軍博士表示，由于APL-1202新的抗腫瘤機(jī)制和其獨(dú)特的”口服灌注“優(yōu)勢，該項目的開發(fā)先后獲得國家“十二五”、“十三五重大新藥創(chuàng)制專項”支持。

       已知藥物中的新發(fā)現(xiàn)，拳頭產(chǎn)品趨于成熟

       2000年前后，美國約翰霍普金斯大學(xué)一個研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)六十年代用于治療尿道感染的抗生素（即APL-1202）具有抑制抗腫瘤新生血管形成的作用，并確定其作用靶點(diǎn)為甲硫氨酰氨肽酶（Met+AP2）。Met+AP2在細(xì)胞內(nèi)的基本功能是切除細(xì)胞內(nèi)新合成蛋白質(zhì)的N端甲硫氨酸，為蛋白質(zhì)合成的基礎(chǔ)。

       2010年，亞虹醫(yī)藥從約翰霍普金斯大學(xué)獲得了APL-1202全球開發(fā)授權(quán)，優(yōu)先在中國進(jìn)行一系列臨床前和臨床開發(fā)工作用于治療非肌浸潤性膀胱癌。ALP-1202作為抗菌素在部分歐洲國家上市銷售多年，具有良好的臨床安全性、生產(chǎn)工藝體系也相對成熟。鄧一軍博士表示，通過對老藥新的臨床應(yīng)用和作用機(jī)制的研究，建立自主的新藥創(chuàng)制平臺，即可以保持自主創(chuàng)新能力，同時可以較大程度地降低新藥開發(fā)風(fēng)險。作為一家創(chuàng)新制藥企業(yè)，亞虹十分注重自主研發(fā)能力，也正是基于這種發(fā)展戰(zhàn)略考慮。

       2016年， APL-1202 完成了中國的II期臨床并體現(xiàn)了良好的療效。APL-1202在中國的II期臨床的陽性療效結(jié)果分別在歐洲泌尿外科協(xié)會（EAU）2016年會、Albert Institute和MD AndersonCancer Center聯(lián)合舉辦的膀胱癌治療和研究2017年會、以及中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）2017年會上報告，受到了行業(yè)的高度關(guān)注。

       2017年3月，亞虹醫(yī)藥在國內(nèi)快速展開有40家臨床中心參與的APL-1202的注冊臨床試驗(yàn)和藥品生產(chǎn)。2019年5月，APL-1202完成國內(nèi)III期臨床試驗(yàn)所有患者入組；另外，亞虹于2018年啟動了APL-1202在美國的 I期臨床，將APL-1202推進(jìn)國際市場。

       專注泌尿生殖領(lǐng)域疾病，自研與引進(jìn)并舉

       由和記黃埔（上海）醫(yī)藥創(chuàng)始團(tuán)隊成員之一的潘柯博士和前美國強(qiáng)生集團(tuán)公司法規(guī)事務(wù)高級總監(jiān)莊承鋒博士共同創(chuàng)立于2010年的亞虹醫(yī)藥，是國內(nèi)少有的專注于泌尿生殖系統(tǒng)抗腫瘤和相關(guān)疾病的全球化創(chuàng)新藥研發(fā)公司 。

       目前，亞虹醫(yī)藥在上海、北京、江蘇泰州醫(yī)藥城和美國同時設(shè)有業(yè)務(wù)和研發(fā)中心，擁有包括ALP-1202在內(nèi)的兩款處于III期臨床試驗(yàn)的在研藥物及多款即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)的原創(chuàng)新藥。

       2018年，亞虹醫(yī)藥在上海建立了新藥研發(fā)中心，充分利用亞虹在泌尿生殖系統(tǒng)疾病藥物研發(fā)多年積累下來的市場需求、臨床醫(yī)院、行業(yè)專家團(tuán)隊等方面優(yōu)勢，逐漸構(gòu)建符合自身定位的研發(fā)團(tuán)隊和技術(shù)開發(fā)平臺，極大地增強(qiáng)了自主新藥創(chuàng)新實(shí)力。

       鄧一軍博士正是在這個時候以新藥研發(fā)副總的身份加入亞虹醫(yī)藥，負(fù)責(zé)亞虹上海研發(fā)中心的創(chuàng)建工作。他本科和碩士畢業(yè)于中山大學(xué)化學(xué)系，擁有美國Case Western Reserve University生物有機(jī)化學(xué)博士學(xué)位。在過去近20年中，鄧一軍博士曾任職于美國強(qiáng)生、Viropharma Inc、Tetralogic Pharmaceuticals、VenatoRx Pharmaceuticals等制藥公司，從事包括早期分子設(shè)計、合成、優(yōu)化以及臨床藥物和制劑GMP生產(chǎn)和質(zhì)量控制等在內(nèi)的新藥研發(fā)及項目管理。

       其中，鄧一軍博士曾擔(dān)任首席化學(xué)家的抗癌新藥Birinapant (TL32711) 和Remetinostat (SHP-141)已經(jīng)進(jìn)入美國II期臨床試驗(yàn)。“我曾與亞虹醫(yī)藥共同創(chuàng)始人潘柯博士、莊承鋒博士在美國強(qiáng)生共事多年。在他們創(chuàng)辦亞虹醫(yī)藥的過程中，我們一直保持很好的交流，所以我也算是亞虹的老朋友了。當(dāng)亞虹醫(yī)藥決定成立新藥研發(fā)中心發(fā)展自主研發(fā)能力，我欣然接受了潘總的邀請，正式加入亞虹團(tuán)隊。”據(jù)鄧一軍博士介紹，經(jīng)過一年多的努力，亞虹醫(yī)藥已建立起一支包括多名資深海歸帶頭人領(lǐng)導(dǎo)的多學(xué)科研發(fā)技術(shù)團(tuán)隊。在平臺建設(shè)方面也取得了很好的進(jìn)展，目前已經(jīng)建立了兩個獨(dú)特的技術(shù)平臺。

       第一個是MetAP抑制劑平臺。“在APL-1202適應(yīng)癥拓展研究中，亞虹團(tuán)隊對MetAP2作用機(jī)理進(jìn)行了深入的研究。”鄧一軍博士介紹到，“我們發(fā)現(xiàn)了APL-1202在腫瘤微環(huán)境中可以幫助調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的免疫系統(tǒng)，在動物模型上也體現(xiàn)了和PD-1抑制劑有很強(qiáng)的協(xié)同作用，這一新的作用機(jī)制的發(fā)現(xiàn)為我們建立MetAP免疫調(diào)節(jié)技術(shù)平臺奠定了基礎(chǔ)。”亞虹研發(fā)團(tuán)隊正在基于這一新的作用機(jī)制開發(fā)新一代MetAP2抑制劑用于腫瘤治療。MetAP平臺同時衍生出來的產(chǎn)品還包括了在研的APL-1501用于多藥耐藥感染，該項目已獲得國家“十三五重大新藥創(chuàng)制專項”的支持，預(yù)計在2020年底申報臨床IND。

       此外，亞虹醫(yī)藥還構(gòu)建了改良劑型技術(shù)平臺，旨在改善已有藥物的藥代特征和安全性，甚至療效。在這個平臺上已經(jīng)自主開發(fā)出了APL-1301。鄧一軍博士指出“APL-1301克服了APL-1202藥代的一些短板，服用更方便，應(yīng)用更廣泛，同時具有完全的自主知識產(chǎn)權(quán)，將作為APL-1202第二代產(chǎn)品進(jìn)行全球性開發(fā)。“據(jù)透露，ALP-1301也計劃在2020年申報臨床IND。

       作為一家新興的生物制藥公司，亞虹醫(yī)藥在注重自主研發(fā)能力的同時，也十分關(guān)注國外泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤鄰域相關(guān)的技術(shù)和產(chǎn)品，加強(qiáng)與國內(nèi)外生物科技公司、科研院校開展合作和產(chǎn)品引進(jìn)。例如，和美國Mt Sinai醫(yī)院，日本岡山大學(xué)的合作研究，以及2019年7月獲得治療宮頸癌前病變的產(chǎn)品Cevira?全球開發(fā)權(quán)。該項目目前正在啟動全球III期臨床試驗(yàn)。

       鄧一軍博士表示，新藥研發(fā)是高風(fēng)險的行業(yè)。亞虹醫(yī)藥采用兩條腿走路的方式最大限度規(guī)避研發(fā)風(fēng)險。一方面，加大早期開發(fā)項目投入，加強(qiáng)自主研發(fā)能力和產(chǎn)品研發(fā)管線；同時，積極引進(jìn)符合自身關(guān)注領(lǐng)域的后期產(chǎn)品（包括已經(jīng)在國外開展II、III期臨床試驗(yàn)的管線和已經(jīng)上市的產(chǎn)品）進(jìn)行開發(fā)。“我們計劃未來每1~2年將有多款新藥推進(jìn)至臨床試驗(yàn)階段。”