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CPHI制藥在線 資訊 挑戰(zhàn)史上“最難癌基因”的Mirati 現(xiàn)又新添一“戰(zhàn)友”默沙東

挑戰(zhàn)史上“最難癌基因”的Mirati 現(xiàn)又新添一“戰(zhàn)友”默沙東

來源:新浪醫(yī)藥新聞 
  2020-01-09
近日,默沙東宣布與Taiho Pharmaceutical和大冢制藥株式會社(Otsuka Pharmaceutical )全資子公司Astex Pharmaceuticals(UK)達成達成全球獨家研究合作和許可協(xié)議。針對包括KRAS致癌基因在內的多個藥物靶點的小分子抑制劑的開發(fā),這些藥物目前正在開展治療癌癥的研究。

       近日,默沙東宣布與Taiho Pharmaceutical和大冢制藥株式會社(Otsuka Pharmaceutical )全資子公司Astex Pharmaceuticals(UK)達成達成全球獨家研究合作和許可協(xié)議。針對包括KRAS致癌基因在內的多個藥物靶點的小分子抑制劑的開發(fā),這些藥物目前正在開展治療癌癥的研究。

       實際上,靶點KRAS一直是業(yè)界關注的焦點。在過去的三十多年里,學術界和產業(yè)界共同努力,嘗試了不少可能的靶向藥來對付KRAS突變,其中包括:EGFR阻斷劑(易瑞沙、特羅凱、愛必妥)、BRAF抑制劑(維羅非尼、達拉菲尼)、MEK抑制劑(曲美替尼、考比替尼、司美替尼)、PI3K和mToR抑制劑(依維莫司等)、CDK4/6抑制劑(帕博西林、瑞博西林、鈹瑪西林等)。但殘酷的是:上述已經上市的,被認為可以對付KRAS突變的靶向藥,其實有效率并不高。

       開拓KRAS靶點新藥的這條路雖然難走,但我們依然能看到前行者的身影。比如安進,勃林格殷格翰和Mirati等研發(fā)企業(yè)“攜手前行”,而現(xiàn)又新添一家默沙東。其中,安進的KRAS抑制劑AMG 510成為第一個公布臨床數(shù)據的同類藥物,ASCO上公布的數(shù)據顯示它可以阻止90%肺癌患者的腫瘤生長或縮小腫瘤。此外,Mirati Therapeutics隨后公布的KRAS G12小分子抑制劑也同樣帶來了喜人的1期臨床數(shù)據。

       對于涉足KRAS靶點領域的企業(yè)中,大家熟知安進、默沙東等跨國企業(yè)的研發(fā)動向。但針對這家總部位于圣地亞哥的臨床階段生物技術公司—Mirati Therapeutic,業(yè)內對其的報道并不鮮見。鑒于此,筆者就帶大家走進這家低調、披著神秘面紗的公司以及相關產品。

       Mirati Therapeutics是一家總部位于圣地亞哥的臨床階段生物技術公司,致力于通過直接解決癌癥的遺傳和免疫學驅動因素來推進可延長患者壽命的新型療法。主要開發(fā)了MRTX 849 G12C(KRAS突變抑制劑)和Sitravatinib(口服酪氨酸激酶抑制劑)兩個重磅產品。

       關于KRAS突變抑制劑

       長期以來,科學家們一直認為KRAS抑制劑可能是癌癥治療的“圣杯”,而研制KRAS抑制劑的探索已經進行了30多年,一直未有突破。直到2018年,當?shù)谝慌邢騅RAS的新藥申請遞交給FDA時,這一格局發(fā)生了變化(包括MRTX849)。

       KRAS是RAS家族的一員,它可以跟其他2個家族基因NRAS和HRAS共同作用,確保機體內細胞間關鍵信息傳遞的準確性,共同負責控制細胞的生長。當RAS家族的某個基因發(fā)生突變時,細胞會不受控制的生長和繁殖,導致癌癥。而其中的KRAS是30年前發(fā)現(xiàn)的癌癥基因之一,也是最常見的突變癌基因,在RAS癌基因家族中,占所有RAS突變的85%。據統(tǒng)計RAS突變引起的癌癥占人類癌癥的近四分之一,每年造成全球近100萬人死亡。

       那KRAS這樣的靶向突變是如何造成的呢?有研究表明,這種類型的突變不是遺傳,而是由于正常細胞分裂過程中的錯誤導致的,并驅動細胞不受控制的分裂和生長,最終發(fā)展成為癌癥。因此這類突變又被稱為驅動突變。(來源NIH)

       KRAS G12C是癌癥中比較常見的個體KRAS突變,約占14%的非小細胞肺癌腺癌(每年約14000例美國新病例),5%的結直腸癌(每年約5000例美國新病例)和2%的胰 腺癌(每年約1000例美國新癌癥)??偟膩碚f,全球范圍內KRAS G12C突變的癌癥患者每年發(fā)病率超過10000人。但是由于這種突變很少與其他更易治療的癌癥基因突變同時發(fā)生,因此目前有成千上萬的KRAS G12C突變陽性患者沒有針對性的治療方案。Mirati Therapeutics 開發(fā)的MRTX849被證明可以作為這些患者的潛在治療選擇。

      Mirati研究的候選化合物MRTX849,是一種優(yōu)化的KRAS-G12C抑制劑,是一種有效的、高選擇性的口服療法。通過不可逆地將KRAS分子鎖定在其失活狀態(tài),防止腫瘤細胞生長,促使腫瘤細胞死亡,從而最大限度地發(fā)揮抑制作用。當KRAS信號傳導被阻斷時,癌細胞一旦重新啟動,就會開始快速而不受控制的細胞增殖,因此,在整個給藥周期內完全鎖定KRAS對防止腫瘤細胞再生長至關重要。在最初的臨床前研究中,MRTX849顯示出顯著改善的半衰期和對腫瘤的滲透性,在整個給藥周期內關閉KRAS信號,并且顯示出比以前的KRAS突變選擇性抑制劑更高的抗腫瘤活性。

      2019年1月FDA批準了MRTX849臨床開發(fā)的IND申請。同年10月28日舉行的AACR-NCI-EORTC國際分子靶點和癌癥治療會議上,展示了這項正在進行的研究的療效和安全性的第一階段臨床數(shù)據。這些早期數(shù)據顯示了MRTX849作為一種有效的KRAS治療方法的潛力。

       MRTX849臨床項目除了探索單藥活性,也在積極研究與其他抗癌藥物的組合,以優(yōu)化療效和防止耐藥性,確保這一突破在患者整個治療過程中繼續(xù)受益。Mirati研究了MRTX849與PD-1抑制劑、SHP2抑制劑、Pan-EGFR抑制劑和CDK 4/6抑制劑的組合。2019年7月,Mirati和Novartis進行了關于MRTX849和TNO155聯(lián)合用藥的臨床實驗。將在KRAS G12C突變的晚期實體瘤患者身上觀察諾華SHP2抑制劑的治療作用。在臨床前研究中,MRTX849與SHP2抑制劑聯(lián)合應用顯示對KRAS信號有更大的抑制作用,導致在一些腫瘤中的抗腫瘤活性顯著增強。

      除了Mirati Therapeutics的MRTX849,2019年10月30日,全球頂級學術雜志《Nature》正式公布了安進制藥AMG510研發(fā)、優(yōu)化和推進到臨床試驗的整個過程,并首次報道了AMG510可以增敏PD-1抗體的療效。

       關于Sitrvatinib

       Mirati Therapeutics正在對幾個癌癥患者群體進行并參與更多的臨床試驗。目前正在進行Sitrvatinib和諾華的nivolumab聯(lián)合用藥治療進展期或轉移性尿路上皮癌患者的2期臨床試驗,同時也在進行Sitrvatinib聯(lián)合nivolumab治療透明細胞腎細胞癌(RCC)患者的2期臨床試驗。早在2018年Mirati還與百濟神州簽訂了sitravatinib在亞洲(不包括日本)、澳大利亞和新西蘭的開發(fā)、生產和商業(yè)化的獨家授權協(xié)議。目前正在BeiGene進行的臨床試驗包括sitravatinib和tislelizumab (BeiGene的檢查點抑制劑)聯(lián)合應用于NSCLC、RCC、肝細胞肝癌(HCC)、胃癌和卵巢癌患者。

       關于Sitrvatinibde 研發(fā)管線

        在過去十年來,癌癥治療最重要的突破之一是癌癥免疫療法,利用人體自身的免疫系統(tǒng)瞄準并摧毀癌細胞。檢查點抑制劑是一種免疫療法,可以阻斷PD-1/PD-L1信號,讓免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用,瞄準癌細胞。但是它們對大多數(shù)癌癥患者無效。因為一些癌細胞可以利用細胞表面蛋白(PD-L1)來阻止免疫系統(tǒng)的攻擊。因此阻斷PD-1/PD-L1這一途徑在某些患者中是有效的,但大多數(shù)患者對檢查點抑制劑有耐藥性,這大大限制了它們作為癌癥治療的有效性。

       檢查點抑制劑耐藥是NSCLC患者的一個常見問題,60-70%的患者對單藥檢查點抑制劑治療無效或治療后復發(fā)。究其原因,可能是因為在免疫腫瘤微環(huán)境(TME)中有部分正常細胞在腫瘤發(fā)展過程中轉變了方向,從而保護癌癥免受免疫系統(tǒng)的攻擊。那如何逆轉這種免疫腫瘤微環(huán)境呢?有研究表明人體中的各種酪氨酸激酶(RTK)參與了TME的產生和維持,進而導致這種抗腫瘤藥物的耐藥性。Mirati開發(fā)的Sitrvatinib是一種有效的,具有光譜選擇性的RTK抑制劑,可以抑制TAM家族(TYRO3、AXL、MER)、VEGFR2和KIT幾種密切相關的RTK,削弱癌細胞早腫瘤微環(huán)境中的防御能力。

      基于對Sitrvatinib的研究,Mirati Therapeutics的研究人員提出假設:Sitrvatinib與免疫檢查點抑制劑可以聯(lián)合使用。他們認為Sitrvatinib靶向BTKs,逆轉免疫抑制劑TME,為檢查點抑制劑去除癌細胞開辟了道路。因此Mirati開展了Sitrvatinib聯(lián)合抗pd -1免疫檢查點抑制劑nivolumab治療NSCLC的安全性和有效性的臨床研究。2018年10月在歐洲腫瘤醫(yī)學學會(ESMO)上提交的2期中期數(shù)據顯示,Sitravatinib和nivolumab聯(lián)合使用可能為這些患者提供另一種治療選擇,是有希望的結果。2019年第二季度開始了一項三期隨機試驗,比較sitravatinib and nivolumab(目前二線護理治療標準)對檢查點抑制劑難治的NSCLC患者的療效。該試驗目前正在進行中,基于響應率的初步數(shù)據預計將于2020年第四季度提供。

       2020年1月2日,Mirati Therapeutics官網發(fā)布消息稱,于1月13日將出席在舊金山舉行的第三十八次J.P.Morgan 醫(yī)療保健會議。總裁兼首席執(zhí)行官Charles M. Baum將公布公司最新研究進展,屆時憑借Sitrvatinib在PD-1/PD-L1抑制劑耐藥性的研究和MRTX849突破KRAS不可成藥性防線,必定會吸引更多的投資者和醫(yī)藥研究人員關注這家公司和其相關研究領域。

       關于中國藥企的突圍

       國家藥品監(jiān)督管理局南方醫(yī)藥經濟研究所所長林建寧認為“2020年將是一個激烈的陣痛期,創(chuàng)新是突圍希望。未來我國醫(yī)藥經濟將呈現(xiàn)四大發(fā)展趨勢:一是主流企加碼創(chuàng)新藥與高端仿制藥的研發(fā);二是終端市場進入‘慢增長’的陣痛期;三是創(chuàng)新型的工業(yè)企業(yè)、高端仿制藥企業(yè)、中藥企業(yè)三大類制藥企業(yè)將主導未來業(yè)態(tài);四是企業(yè)營銷模式將發(fā)生深度變革。”那么未來從類似Mirati Therapeutics的公司引進或聯(lián)合開發(fā)優(yōu)質的項目,又或者像Mirati一樣專注于創(chuàng)新藥的前段研發(fā)未嘗不是一個好的選擇。

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