那些重磅小分子原料藥的布局機(jī)會(huì)分析

       上周，國(guó)家四部委聯(lián)合發(fā)布《推動(dòng)原料藥產(chǎn)業(yè)綠色發(fā)展的指導(dǎo)意見(jiàn)》，明確到2025年，產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)更加合理、加快發(fā)展高端特色原料藥、依法依規(guī)淘汰落后技術(shù)和產(chǎn)品、產(chǎn)業(yè)布局更加優(yōu)化等，對(duì)臨床急需、市場(chǎng)短缺的原料藥予以優(yōu)先審評(píng)審批。

       我國(guó)是全球第二大醫(yī)藥消費(fèi)市場(chǎng)，同時(shí)也是仿制藥生產(chǎn)使用大國(guó)，預(yù)計(jì)到2021年我國(guó)仿制藥市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)3000億元左右。目前多家中國(guó)制藥企業(yè)中90%以上都是仿制藥企業(yè)，全國(guó)19多萬(wàn)個(gè)藥品批文中，95%以上都是仿制藥，多數(shù)藥企的營(yíng)業(yè)收入主要來(lái)自于仿制藥。

       圖1： 全球仿制藥市場(chǎng)規(guī)模2017-2021（單位： 十億）

       跨國(guó)藥企重磅品種專利懸崖在即，國(guó)內(nèi)仿制藥企業(yè)仿制機(jī)會(huì)眾多，如何抓住仿制機(jī)會(huì)爭(zhēng)取競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，形成對(duì)原研的有力沖擊，盡可能在競(jìng)爭(zhēng)激烈的市場(chǎng)中分一杯羹，仍是國(guó)內(nèi)企業(yè)提升自身競(jìng)爭(zhēng)力的一條可行性途徑。

       我國(guó)仿制藥目前仍是專利到期的原研藥占據(jù)大部分市場(chǎng)份額。部分專利到期的原研藥對(duì)中國(guó)市場(chǎng)依賴程度依然較高，如****、氯吡格雷、硝苯地平等。隨著國(guó)內(nèi)一致性評(píng)價(jià)與4+7帶量采購(gòu)的推進(jìn)，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)格局正在發(fā)生變化，仿制藥有機(jī)會(huì)與原研同臺(tái)競(jìng)技，其低廉的價(jià)格將迅速搶占原研市場(chǎng)份額，生命周期較長(zhǎng)、可替代性較低的高臨床價(jià)值仿制品種依然市場(chǎng)前景廣闊。

       圖2： 部分國(guó)內(nèi)尚未上市的小分子藥物2018全球銷售額（億元）

      圖3：部分國(guó)內(nèi)尚未上市的3類小分子藥物國(guó)內(nèi)制劑、原料藥的申報(bào)數(shù)量

       其中富馬酸二甲酯屬于老藥新用，開(kāi)發(fā)出新適應(yīng)癥多發(fā)性硬化癥（MS），化合物專利早已過(guò)期，原研公司百健布局了聯(lián)合用藥/適應(yīng)癥/劑型劑量等一系列周邊專利，成功延長(zhǎng)其保護(hù)期至2028年，其核心新適應(yīng)癥國(guó)內(nèi)專利將于2022年到期，國(guó)內(nèi)已有部分企業(yè)提前布局仿制藥。雖然富馬酸二甲酯核心適應(yīng)癥專利即將到期，其周邊專利的嚴(yán)密保護(hù)可能阻擋入局企業(yè)上市申請(qǐng)。

       鹽酸芬戈莫德2018年被列入CDE境外已上市臨床急需新藥名單，其原研進(jìn)口于2019年7月在國(guó)內(nèi)的上市申請(qǐng)審批狀態(tài)變更為審批完畢-待制證狀態(tài)。其原研化合物專利將于2019年到期，目前原研尚未進(jìn)入國(guó)內(nèi)，國(guó)內(nèi)有十四家企業(yè)制劑申報(bào)數(shù)量，原研與仿制相繼進(jìn)入市場(chǎng)，要求仿制藥品的質(zhì)量過(guò)硬才有機(jī)會(huì)搶占市場(chǎng)份額，預(yù)測(cè)后續(xù)市場(chǎng)原研與仿制競(jìng)爭(zhēng)將會(huì)十分激烈。由于MS作為一種慢性病需要長(zhǎng)期用藥，因此臨床出現(xiàn)對(duì)于口服藥物的強(qiáng)烈需求，以方便患者用藥，提高藥物依從性。富馬酸二甲酯和芬戈莫德均屬于MS一線藥物，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)前景廣闊。

       博舒替尼對(duì)src家族激酶和 Bcr-Abl的抑制作用強(qiáng)于伊馬替尼，臨床試驗(yàn)證實(shí)對(duì)于一線用藥伊馬替尼耐藥或不能耐受者，博舒替尼是很好的替代藥物，不良反應(yīng)在可接受范圍內(nèi)，市場(chǎng)潛力較大。目前博舒替尼核心化合物專利及晶型專利均已失效，國(guó)內(nèi)制劑申報(bào)的廠家有10家，包括北京賽林泰、濟(jì)南百諾、正大天晴、南京華威等，目前僅有杭州中美華東制藥正在進(jìn)行BE試驗(yàn)。率先完成一致性評(píng)價(jià)的廠家后續(xù)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)明顯，存在吞噬原研市場(chǎng)份額可能性。

       雄激素受體拮抗劑如阿比特龍、阿帕魯胺、恩雜魯胺等成為前列腺癌新的靶向藥物。目前安斯泰來(lái)和輝瑞的新型雄激素抑制劑恩雜魯胺（Xtandi）處于領(lǐng)軍地位，2018年全球銷售額為35.80億美元，同比增長(zhǎng)23.62%。恩雜魯胺在中國(guó)未獲批上市，其核心專利于2018年已經(jīng)被無(wú)效，原研藥品已經(jīng)處于NDA審批階段，國(guó)內(nèi)多家藥企跟進(jìn)仿制，但目前尚未查詢到進(jìn)行BE試驗(yàn)。其競(jìng)品如恒瑞、正大天晴的阿比特龍仿制藥品進(jìn)度略快，均于2019年7月先后獲批生產(chǎn)。隨著多家國(guó)內(nèi)企業(yè)如恒瑞、正大天晴的阿比特龍片仿制獲批，前列腺癌藥物市場(chǎng)風(fēng)起云涌，而目前作為針對(duì)前列腺癌的一線治療藥物恩雜魯胺的仿制藥市場(chǎng)存在逆風(fēng)翻盤的潛力。

       阿普斯特是一款口服PDE4抑制劑，用于治療銀屑病關(guān)節(jié)炎和斑塊狀銀屑病。該藥自2014/3/21首次獲得FDA批準(zhǔn)以來(lái)銷售額連年上漲，2018年已經(jīng)突破16億美元。阿普斯特核心化合物專利未進(jìn)入中國(guó)，用途專利將于2023年到期，晶型專利已經(jīng)無(wú)效。目前瑞陽(yáng)制藥、江蘇知原藥業(yè)、杭州華東醫(yī)藥正在進(jìn)行BE試驗(yàn)，而石藥集團(tuán)中奇制藥與兆科藥業(yè)已經(jīng)完成BE試驗(yàn)，申報(bào)進(jìn)度進(jìn)展領(lǐng)先。目前指南中表明銀屑病關(guān)節(jié)炎用藥可選擇非甾體抗炎藥、關(guān)節(jié)內(nèi)糖皮質(zhì)激素注射、緩解病變的抗風(fēng)濕藥物（DMARD）和腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑；DMARD作為一線治療包括磺胺偶氮吡啶、來(lái)氟米特、氨甲喋呤和環(huán)孢素，而阿普斯特目前尚未進(jìn)入一線療法。同時(shí)生物制劑如Remicade(英夫利昔單抗)、Humira（阿達(dá)木單抗）、Simponi（戈利木單抗）、和Enbrel（依那西普）等生物制劑療效明顯，副作用小，但價(jià)格高昂，后續(xù)銀屑病關(guān)節(jié)炎市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)異常激烈，口服小分子阿普斯特是否能在各大重磅生物制劑的圍剿下虎口逃生值得期待。

       鹽酸奈必洛爾是目前特異性最強(qiáng)的β1受體阻滯劑，其對(duì)β1受體的特異性為β2受體的 300倍以上，并且還可以直接刺激一氧化氮合酶 (Endothelial nitric oxide synthase，eNOS)，使局部NO濃度增高，從而擴(kuò)張血管。相對(duì)于傳統(tǒng)的β受體阻滯劑如美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾等，具有不良反應(yīng)少，不影響血糖、血脂代謝等優(yōu)點(diǎn)。國(guó)內(nèi)奈必洛爾組合物專利將于2023年到期，其方法專利未進(jìn)入中國(guó)，蘇州愛(ài)美津制藥已經(jīng)對(duì)其原研專利提出專利挑戰(zhàn)，向FDA提交了鹽酸奈必洛爾片的ANDA首仿申請(qǐng)，并獲得了FDA暫時(shí)性批準(zhǔn)。目前國(guó)內(nèi)有25家企業(yè)制劑申報(bào)注冊(cè)，其中北京紅太陽(yáng)藥業(yè)正在進(jìn)行BE試驗(yàn)，而蘇州愛(ài)美津制藥已經(jīng)完成BE試驗(yàn)，進(jìn)度領(lǐng)先。由于降壓藥品種眾多，競(jìng)爭(zhēng)激烈，指南涉及的常用藥物β受體阻滯劑多為傳統(tǒng)藥物，奈必洛爾國(guó)內(nèi)未上市臨床數(shù)據(jù)較少，前期需要一定的學(xué)術(shù)普及投入，對(duì)仿制藥企學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)有一定要求。

       右蘭索拉唑由日本武田制藥研發(fā)，于2009年獲美國(guó) FDA批準(zhǔn)上市，用于治療與非糜爛性胃食管返流病相關(guān)的胃灼熱及不同程度的糜爛性食管炎。該藥是首個(gè)提供兩次釋藥的雙重控釋的質(zhì)子泵抑制劑，這種新型制劑膠囊內(nèi)由兩種類型的顆粒構(gòu)成。每種類型的顆粒具有不同的pH依賴釋放特性。部分藥物在服藥后1小時(shí)內(nèi)釋放，部分藥物在給藥后4-5小時(shí)內(nèi)的第二階段釋放。右蘭索拉唑在國(guó)內(nèi)無(wú)化合物專利保護(hù)，晶型專利將于2020年到期；制劑專利將于2022/2023年到期，具有良好的開(kāi)發(fā)前景。目前原研正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，正大天晴、豪森均在進(jìn)行BE試驗(yàn)，國(guó)內(nèi)制劑申報(bào)注冊(cè)多達(dá)50多家，競(jìng)爭(zhēng)十分激烈。該類藥物的仿制門檻在于劑型，注意規(guī)避劑型專利，劑型工藝優(yōu)勢(shì)的企業(yè)較容易拔得頭籌。

       泊馬度胺是繼沙利度胺、來(lái)那度胺后第3個(gè)藥物用于多發(fā)性骨髓瘤（MM）的免疫調(diào)節(jié)劑。2018年全球銷售額達(dá)到20.4億美元，同比增長(zhǎng)26.4%，目前原研藥尚未進(jìn)入中國(guó)。目前該化合物專利已經(jīng)宣告失效，國(guó)內(nèi)制劑申報(bào)數(shù)量達(dá)到20多家，齊魯制藥、揚(yáng)子江、正大天晴均已經(jīng)完成BE試驗(yàn)?！吨袊?guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》指出目前藥物治療方案多為聯(lián)合治療，而硼替佐米、來(lái)那度胺和沙利度胺是聯(lián)合治療的基礎(chǔ)藥物。市場(chǎng)情況來(lái)那度胺已進(jìn)入醫(yī)保，帶量采購(gòu)，仿制藥企業(yè)迅速跟進(jìn)，雙鷺?biāo)帢I(yè)拿下首仿。在多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)如此競(jìng)爭(zhēng)激烈，同時(shí)鼓勵(lì)原研替代的大環(huán)境下，泊馬度胺仿制能否后來(lái)居上搶占市場(chǎng)還有待市場(chǎng)檢驗(yàn)。

       **治療類藥品二甲磺酸賴右苯 丙胺、雙羥萘酸奧氮平國(guó)內(nèi)仿制明顯遇冷，一方面由于國(guó)內(nèi)**類疾病診斷與治療存在較多的限制，用藥與劑量選擇謹(jǐn)慎；另一方面臨床試驗(yàn)難度比較大，國(guó)內(nèi)仿制門檻較高。治療多動(dòng)癥（ADHD）藥物二甲磺酸賴右苯 丙胺被列為II級(jí)管控藥物，國(guó)內(nèi)申報(bào)開(kāi)發(fā)有一定的門檻，目前國(guó)內(nèi)沒(méi)有上市。治療**分裂藥物雙羥萘酸奧氮平僅有齊魯制藥國(guó)內(nèi)申報(bào)。

       仿制藥離不開(kāi)價(jià)格戰(zhàn)，而原料藥是生產(chǎn)成本的核心，質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的原料藥，可以讓企業(yè)在競(jìng)爭(zhēng)中保持不敗的地位。大概率情況下?lián)碛性系膹S家才能夠保證原料低價(jià)、高質(zhì)地持續(xù)供應(yīng)，才能通過(guò)不斷優(yōu)化原料工藝來(lái)降低生產(chǎn)成本或提高原料的質(zhì)量。

       圖4： 部分小分子藥物國(guó)內(nèi)外原料藥備案廠家數(shù)量對(duì)比

       對(duì)比國(guó)內(nèi)外原料藥備案廠家數(shù)量明顯可以看出目前國(guó)內(nèi)部分3類申報(bào)注冊(cè)的這些小分子藥物品種中，國(guó)內(nèi)原料獲取機(jī)會(huì)較少，甚至國(guó)內(nèi)尚無(wú)原料備案，可能需要仿制藥企業(yè)獨(dú)立研發(fā)或直接進(jìn)口，對(duì)擁有獨(dú)立原料藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的企業(yè)可能更友好。積極開(kāi)發(fā)原料藥不僅可以通過(guò)優(yōu)化生產(chǎn)工藝和改良生產(chǎn)設(shè)備可以節(jié)約生產(chǎn)成本，在價(jià)格戰(zhàn)中獲得優(yōu)勢(shì)地位，同時(shí)又能緊握原料來(lái)源，才能在后續(xù)帶量采購(gòu)中做到持續(xù)穩(wěn)定的供應(yīng)，不用擔(dān)心原料價(jià)格變動(dòng)影響帶量采購(gòu)。由圖3可以看出，制劑門檻要求較高的右蘭索拉唑國(guó)內(nèi)有5家企業(yè)布局原料備案，后續(xù)制劑開(kāi)發(fā)的原料來(lái)源獲取較為容易，但目前已有豪森、海南碧凱、湖南賽隆處于ANDA狀態(tài)，競(jìng)爭(zhēng)十分激烈。其他品種相對(duì)來(lái)說(shuō)原料獲取都有一定難度，**類藥物屬于國(guó)家管制，屬于特殊要求，國(guó)內(nèi)很難獲取原料。

       圖5：仿制藥布局機(jī)會(huì)指數(shù)

       綜上所述，結(jié)合專利壁壘、原料可獲得性、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)機(jī)會(huì)等綜合考量，**類藥品入局壁壘最高，國(guó)家管控，入局機(jī)會(huì)不大；富馬酸二甲酯雖然物質(zhì)無(wú)專利保護(hù)，但劑型劑量專利保護(hù)嚴(yán)密，仿制機(jī)會(huì)有一定專利防御，但市場(chǎng)潛力大且化合物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單工藝簡(jiǎn)單，成本較低，有一定的仿制潛力；鹽酸芬戈莫德專利壁壘低，國(guó)內(nèi)企業(yè)目前仿制進(jìn)度較緩慢，市場(chǎng)需求潛力大，值得考慮入局機(jī)會(huì)；博舒替尼同樣市場(chǎng)潛力大，但前期投入市場(chǎng)教育成本高，對(duì)學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)強(qiáng)大的企業(yè)友好；恩雜魯胺則由于強(qiáng)勁對(duì)手恒瑞、正大天晴的競(jìng)品仿制阿比特龍的獲批上市，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，但其作為前列腺癌的一線用藥仍然有機(jī)會(huì)搶占一部分市場(chǎng)，值得仿制企業(yè)趁原研尚未上市抓緊布局首仿；右蘭索拉唑則由于其獨(dú)特劑型仿制門檻較高，目前原料藥獲得性機(jī)會(huì)高，國(guó)內(nèi)強(qiáng)大的胃病市場(chǎng)潛力，劑型技術(shù)高的企業(yè)值得一試；泊馬度胺由于競(jìng)品沙利度胺、來(lái)那度胺仿制藥品相繼上市，進(jìn)入醫(yī)保放量大量搶占市場(chǎng)，競(jìng)爭(zhēng)十分激烈，其專利壁壘低，后續(xù)能否在與前二者競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出是一大看點(diǎn)；阿普司特作為銀屑病關(guān)節(jié)炎唯一口服小分子藥物，一方面面對(duì)創(chuàng)新生物制劑如修美樂(lè)的猛烈攻勢(shì)，另一方面國(guó)內(nèi)生物類似物的緊追不舍，目前價(jià)格是其最大優(yōu)勢(shì)，能否虎口逃生保住自己的蛋糕值得期待；鹽酸奈必洛爾作為新一代降壓藥，具有新機(jī)制、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，市場(chǎng)潛力巨大，但目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)被傳統(tǒng)降壓藥主導(dǎo)，新一代藥品想要搶占市場(chǎng)前期投入教育成本較高，建議學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)強(qiáng)或者產(chǎn)品線統(tǒng)一的仿制企業(yè)把握機(jī)會(huì)。

       在全球藥品專利大批到期背景下，質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的仿制藥已成為眾多藥企的重點(diǎn)關(guān)注領(lǐng)域。隨著國(guó)家相關(guān)政策的出臺(tái)，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)面臨變革紛紛尋找出路，在創(chuàng)新藥難度、成本均較高的環(huán)境下，積極推進(jìn)研發(fā)壁壘較高、市場(chǎng)潛力廣闊、臨床價(jià)值高的一線用藥的仿制品種，不乏為促進(jìn)自身產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型、提升競(jìng)爭(zhēng)力的一步好棋