回首2019生物制藥 發(fā)展與反思并存

       2019年的生物制藥行業(yè)有令人興奮的發(fā)展和帶動(dòng)行業(yè)的變革，同時(shí)也有值得反思的錘煉！這終是一個(gè)值得回味的己亥年。

       阿爾茨海默癥的新藥

       阿爾茨海默氏?。ˋD）是癡呆癥的最常見形式，是一種進(jìn)行性疾病，其癥狀在數(shù)年后逐漸惡化，最終導(dǎo)致死亡。國際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)估計(jì)2019年全球有超過5000萬人患有癡呆癥，到2050年，這一數(shù)字將增加到1.52億，意味著每3秒鐘就有一個(gè)人患病。該疾病領(lǐng)域是目前新藥研發(fā)最活躍的領(lǐng)域之一。無數(shù)制藥公司都布局了該領(lǐng)域，但是AD仍然是人類歷史上一大難關(guān)，目前依舊沒有有效的治療可以阻止這種疾病。在2019年，在該領(lǐng)域上有兩款藥物大受關(guān)注，分別是美國生物技術(shù)公司Biogen和日本制藥公司Eisai的aducanumab，以及由中國海洋大學(xué)、中科院上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限公司研發(fā)的GV-971。在過去的幾年里，隨著阿爾茨海默病的藥物遭遇失敗，Biogen的aducanumab似乎是最后的希望，盡管許多批評者持懷疑態(tài)度。然而，在2019年3月，因無效性分析結(jié)果不理想，Biogen和及其合作伙伴Eisai公司宣布將停止aducanumab在阿爾茨海默氏癥輕度認(rèn)知障礙患者中的全球III期試驗(yàn)（ENGAGE和EMERGE），以及II期試驗(yàn)EVOLVE和長期擴(kuò)展Ib期試驗(yàn)PRIME 。Biogen的股價(jià)也因此下跌超過25％然后在2019年10月23日，此事出現(xiàn)了驚天大反轉(zhuǎn)。兩家公司宣布，在與美國FDA討論并進(jìn)一步分析數(shù)據(jù)后，他們將尋求監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)該藥物。III期臨床試驗(yàn)達(dá)到了其主要終點(diǎn)，臨床癥狀明顯減輕。該公司認(rèn)為，一部分患者服用了足夠高劑量的藥物，他們的數(shù)據(jù)在認(rèn)知和功能測量方面有顯著的益處，包括記憶、定向和語言，以及在日常生活活動(dòng)方面的益處。aducanumab的生物制劑許可上市申請（BLA）計(jì)劃將于2020年初向FDA遞交。

       12月5日，在圣地亞哥舉行的第12屆阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)(CTAD)會(huì)議上，Biogen公司展示了關(guān)于aducanumab的完整數(shù)據(jù)。雖然有一些積極的數(shù)據(jù)非常有趣，但也有一些關(guān)于安全信號和兩個(gè)試驗(yàn)之間的混合結(jié)果，這可能會(huì)讓FDA對是否應(yīng)該批準(zhǔn)藥物展開激烈的辯論。在這方面，aducanumab“過山車式”的大起大落不太可能結(jié)束。針對阿爾茨海默癥，值得一提的是，2019年11月2日，中國國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布公告表示，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊（商品名：九期一，GV-971）上市注冊申請，用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能。結(jié)束了阿爾茨海默病領(lǐng)域17年內(nèi)無新藥上市的歷史。

       全球首個(gè)埃博拉**上市

       2019年11月11日，默沙東的Ebola（埃博拉）**Ervebo(V920)通過了歐洲委員會(huì)的批準(zhǔn)，成為全球首款獲批上市的埃博拉**，用于18歲以上人群中因扎伊爾埃博拉病毒引起的埃博拉病毒?。‥VD），也稱埃博拉出血熱。Ervebo是由改造過的水皰性口炎病毒(VSV)和埃博拉病毒表面的重要糖蛋白組成，可以通過產(chǎn)生輕微感染來激活免疫系統(tǒng)，使其產(chǎn)生針對埃博拉病毒的抗體。根據(jù)歐盟的批準(zhǔn)，默沙東可在德國啟動(dòng)許可劑量的生產(chǎn)，預(yù)計(jì)將于2020年第三季度開始上市。12月19日，Ervebo也獲得了美國FDA的批準(zhǔn)，成為美國FDA批準(zhǔn)的首個(gè)預(yù)防EVD的**。默沙東董事長兼首席執(zhí)行長Kenneth C. Frazier說：“這是一個(gè)歷史性的里程碑，證明了科學(xué)、創(chuàng)新和公私伙伴關(guān)系的力量。”剛果民主共和國目前正爆發(fā)有史以來第二大EVD疫情。自2018年8月以來，該國有3000多人檢測出埃博拉陽性，超過2000人死于埃博拉。默沙東是在2014年西非埃博拉疫情爆發(fā)后首先接手了**的開發(fā)。從2015年開始，該公司在幾內(nèi)亞進(jìn)行了非常成功的臨床試驗(yàn)。世界衛(wèi)生組織在4月份發(fā)布的數(shù)據(jù)表明，這種**可以保護(hù)97.5％的接種者。

       在未獲批之前，礙于疫情的嚴(yán)重性，默沙東已響應(yīng)世界衛(wèi)生組織(WHO)的要求，提供了大量的研究制劑，并在剛果地區(qū)進(jìn)行了注射。2018年，該國有25萬多人使用了該公司的Ervebo。剛獲得的歐盟和美國FDA的批準(zhǔn)或?qū)⒂兄贓rvebo全面推廣。另一種由強(qiáng)生公司(Johnson & Johnson)開發(fā)的埃博拉**正在戈馬市(Goma）5萬人中進(jìn)行接種。戈馬市位于剛果東部的Rwandan（盧旺達(dá)）邊境，有200萬人口。兩種**的不同之處在于，強(qiáng)生**需要兩次注射，間隔8周；而默克**只需要一次注射。

       Keytruda成為癌癥治療的基石

       在2019年6月的一次投資者日會(huì)議上，默沙東首席商務(wù)官Frank Clyburn表示，在不久的將來，Keytruda（帕博利珠單抗）將成為一種基本的癌癥治療手段。目前Keytruda的臨床試驗(yàn)涉及到了25種不同類型的癌癥……而Keytruda正在改變當(dāng)今患者的治療方式。盡管彼時(shí)許多分析師對默沙東公司過度依賴Keytruda而感到擔(dān)憂，但隨著Keytruda適應(yīng)癥的不斷獲批，Clyburn的這些預(yù)言被證明不是為了哄抬股價(jià)而夸下的?？?。有分析家認(rèn)為，Keytruda即將取代AbbVie的Humira（2023年失去美國市場專利保護(hù)）在2025年之后成為世界上銷量最大的藥物。

       并且，Keytruda 自2014年以來已經(jīng)獲得了超過22項(xiàng)適應(yīng)癥批準(zhǔn)。根據(jù)最近的（2019年12月12日）臨床數(shù)據(jù)顯示，Keytruda單藥一線治療表達(dá)PD-L1（腫瘤比例評分[TPS]≥1%）的轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者，表現(xiàn)出總生存期(OS)、無進(jìn)展生存期(PFS)和客觀緩解率(ORR)的改善，無論KRAS突變狀態(tài)如何。隨著2020年的到來，Keytruda也可能會(huì)獲得更多的批準(zhǔn)，有望在未來獲得更多收入。

       HIV治療的持續(xù)改善

       2018年11月，雅培實(shí)驗(yàn)室的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的HIV毒株，這也是近20年來首次發(fā)現(xiàn)的一種新的HIV-1亞型(Group M)，它的起源可以追溯至非洲的剛果民主共和國。這一新菌株的發(fā)現(xiàn)，意味著研究人員或可開發(fā)出針對艾滋病的潛在新療法。自艾滋病在全球流行以來，已有超過7500萬人曾被HIV病毒感染。這一曾經(jīng)近似“死刑”宣判的疾病，隨著新藥物和新療法的發(fā)展，已有超3790萬人得以控制病情并繼續(xù)存活下來。而在2019年，有多項(xiàng)針對HIV病毒的新療法獲批。

       例如，默沙東的Pifeltro和Delstrigo被批準(zhǔn)聯(lián)合用藥治療HIV-1患者；吉利德公司的Descovy被批準(zhǔn)用于HIV暴露前預(yù)防。此外，還有許多新的療法尚在研發(fā)之中，例如，GSK旗下ViiV的Cabotegravir和楊森的rilpivirine聯(lián)合用藥；北京大學(xué)鄧宏魁教授及其團(tuán)隊(duì)發(fā)明的使用CRISPR技術(shù)和調(diào)節(jié)蛋白BRD4的骨髓移植；長非編碼RNA的遺傳修飾等等。值得一提的是，鄧宏魁教授還以“表明CRISPR基因編輯技術(shù)可以在感染HIV的成年人中安全使用”成功入選Nature發(fā)布的2019年影響世界的十大科學(xué)人物。

       隨著2019年這些潛在療法的發(fā)現(xiàn)，將為未來HIV患者的治療帶來更多的選擇。

       年度大型并購

       2019年生物醫(yī)藥行業(yè)并購火熱，同時(shí)隨著一些并購案的發(fā)生，行業(yè)格局也發(fā)生了幾次大規(guī)模的變化。

       其中不得不提的是，2019年1月，BMS宣布將以740億美元收購Celgene，交易于11月完成，Celgene成為BMS的全資子公司，合并后的公司擁有9種產(chǎn)品，年銷售額超過10億美元。自合并以來，BMS先后獲批了一些藥物上市，其中包括由Celgene開發(fā)的用于治療患有β地中海貧血癥的成年患者的Reblozyl(luspatercept-AAMT)。另外BMS還于12月18日宣布，已向美國FDA提交了liso-cel（CD19 CAR-T)的BLA。2019年6月25日，艾伯維（AbbVie）宣布將以總價(jià)值約為630億美元收購艾爾健（Allergan）。

       艾伯維指出，這筆規(guī)模如此之大的交易是為了迅速擴(kuò)大其增長平臺(tái)的規(guī)模，并實(shí)現(xiàn)其降低對Humira(阿達(dá)木單抗)依賴的戰(zhàn)略目標(biāo)。合并之后的公司將包括多個(gè)具有領(lǐng)導(dǎo)地位的領(lǐng)域如免疫、血液腫瘤、醫(yī)美、神經(jīng)科學(xué)、女性健康、眼科護(hù)理和病毒學(xué)，預(yù)計(jì)在未來十年內(nèi)迎來高增長率。根據(jù)監(jiān)管機(jī)構(gòu)和Allergan的股東批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)到2020年初交易將完成。2019年2月，瑞士制藥巨頭羅氏(Roche)宣布以48億美元的價(jià)格收購基因治療公司Spark Therapeutics，但是在競爭監(jiān)管機(jī)構(gòu)對這筆交易進(jìn)行審議的過程中，這筆交易一再被推遲。在委員會(huì)工作人員進(jìn)行了為期10個(gè)月的詳盡審查之后，羅氏于12月16日獲得了完成交易所需的所有反壟斷批準(zhǔn)，該項(xiàng)交易終于塵埃落定。

       羅氏也因此手握兩款血友病領(lǐng)先療法，另外其眼科業(yè)務(wù)也迎來了基因療法Luxturna。這或許是2019年最引人注目的幾宗并購案，但還有一些并購案，也在影響著整個(gè)生物技術(shù)領(lǐng)域的風(fēng)云變化。例如：Mylan與輝瑞普強(qiáng)（Upjohn）的合并。這一新公司將通過整合原兩家公司高度互補(bǔ)的業(yè)務(wù)，進(jìn)一步拓展市場。全新的產(chǎn)品管線中將出現(xiàn)許多知名品牌，如Epi-Pen，Viagra，Lipitor，Celebrex等，預(yù)計(jì)將在2020年收入達(dá)到200億美元。

       第一個(gè)3D人類心臟

       針對器官修復(fù)等新技術(shù)的發(fā)展需要，3D打印成為了生物技術(shù)和材料技術(shù)融合的典范。但是在現(xiàn)階段，3D打印材料的瓶頸制約著3D打印技術(shù)的發(fā)展，生物醫(yī)用材料的3D打印尤其困難；但在生物3D打印技術(shù)方面也還是取得了重大進(jìn)展，實(shí)現(xiàn)了利用該技術(shù)來制造生物組織。然而，一直沒有制造出一個(gè)真正的器官。2019年 4 月，以色列特拉維夫大學(xué)（Tel Aviv University）的研究團(tuán)隊(duì)采用人體組織（研究小組使用了病人自己的細(xì)胞和各種生物材料，如膠原蛋白和糖蛋白），首次 3D 打印出了一顆完整心臟，而在此之前，人們所打印出的心臟通常采用的都是人工材料。

       首席研究員Tal Dvir表示：“這顆心臟是由人類細(xì)胞和病人特有的生物材料制成的，這些材料作為生物墨水可以用于復(fù)雜組織模型的3D打印。這顆心臟雖然形態(tài)較小，大小只與一顆兔子心臟相仿，但它擁有完整的細(xì)胞、血管和心腔。在過去，人們成功地用3D打印出了心臟的結(jié)構(gòu)，但沒有細(xì)胞或血管。我們的結(jié)果證明了我們的方法在未來工程個(gè)性化組織和器官替換方面的潛力。”

       暫停可遺傳基因編輯

       基因編輯技術(shù)在人類基因組的特定位置插入、替換、移除或修改DNA，有潛力為患有各種嚴(yán)重或潛在致命遺傳疾病的患者提供持久的或更具治療性的效果。但基因編輯技術(shù)什么時(shí)候合適使用，什么時(shí)候不適合一直是國際科學(xué)界極為關(guān)注并致力解決的問題。在2018年年底發(fā)生“基因編輯挑戰(zhàn)倫理事件”四個(gè)月后（2019年3月），來自7個(gè)國家的18名主要研究人員和生物倫理學(xué)家，其中包括張鋒和Emmanuelle Charpentier等在基因編輯領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位的科學(xué)家們，呼吁暫停可遺傳基因組編輯。這項(xiàng)暫停呼吁并非要求永久禁止，而是呼吁建立一個(gè)國際框架，各國在保留自主決定權(quán)的同時(shí)，自愿承諾，除非滿足某些條件，否則不會(huì)批準(zhǔn)任何臨床生殖系編輯的使用。

       2019年8月27日，代表細(xì)胞和基因治療以及更廣泛的再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的國際倡導(dǎo)組織再生醫(yī)學(xué)聯(lián)盟(ARM)發(fā)布了一份治療開發(fā)人員原則聲明，為基因編輯應(yīng)用于治療制定了一個(gè)生物倫理框架。這項(xiàng)《原則聲明》由ARM 基因編輯工作組開發(fā)，并由13名使用基因編輯技術(shù)的治療開發(fā)人員簽署。聲明明確了基因編輯和基因修飾的道德使用的5項(xiàng)關(guān)鍵原則：認(rèn)可體細(xì)胞基因編輯的治療應(yīng)用研究；支持使用基因編輯標(biāo)準(zhǔn)，以促進(jìn)發(fā)展安全有效的基因編輯療法；呼吁繼續(xù)發(fā)展國家和區(qū)域調(diào)控框架，以指導(dǎo)體細(xì)胞基因編輯技術(shù)的發(fā)展；生殖系基因編輯目前在人類臨床環(huán)境中是不合適的；共同承諾。正式簽署這些原則的該領(lǐng)域的公司。

       一種新型商業(yè)模式獲得日本制藥巨頭青睞

       2019年9月7日，日本住友制藥（Sumitomo Dainippon Pharma）與Roivant Sciences聯(lián)合宣布，兩家公司簽署了一項(xiàng)聯(lián)盟合作意向書。住友制藥計(jì)劃支付30億美元的預(yù)付款，從Roivant收購該公司旗下5家子公司的所有股權(quán)，并有權(quán)繼續(xù)收購另外6家子公司。住友制藥并將獲得使用Roivant專有技術(shù)平臺(tái)DrugOme和Digital Innovation的權(quán)益。Roivant的高管將參與Roivant與住友制藥的合作，以確保聯(lián)盟的成功。該交易最初在9月份宣布，但更多細(xì)節(jié)在11月份公布。本次交易共涉及25種試驗(yàn)性藥物的開發(fā)工作及技術(shù)專利。交易完成后，住友制藥將接手專注女性健康和內(nèi)分泌疾病的Myovant Sciences、專注泌尿系統(tǒng)疾病的Urovant Sciences、專注兒童罕見疾病的Enzyvant Therapeutics、專注呼吸系統(tǒng)罕見疾病的AltavantSciences、以及致力于開發(fā)囊性纖維化基因治療的新型vant，Spirovant Sciences。

       Roivant由一個(gè)中央研發(fā)平臺(tái)和20家專注各領(lǐng)域的生物醫(yī)藥初創(chuàng)公司組成。Roivant旨在協(xié)調(diào)資源利用的同時(shí)，進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)化，提高研發(fā)和推廣效率，發(fā)展商業(yè)化治療方案；而這些子公司名均以“vant”結(jié)尾，它們構(gòu)成“vant系”；目前正在進(jìn)行45種在研藥物的臨床前和臨床試驗(yàn)。Roivant Sciences創(chuàng)立雖僅有5年歷史，但在生物醫(yī)藥領(lǐng)域卻十分獨(dú)樹一幟。公司創(chuàng)始人Vivek Ramaswamy在工作期間發(fā)現(xiàn)，一些藥企會(huì)因?yàn)樗幮е獾姆N種原因放棄一些藥物研發(fā)，這一點(diǎn)為Vivek創(chuàng)立Roivant提供靈感。此次出售標(biāo)標(biāo)志著Ramaswamy的商業(yè)模式及其與生物技術(shù)公司的接洽方式得到了驗(yàn)證。這筆交易在2019年12月30日宣告完成。

       普渡制藥申請破產(chǎn)

       2019年標(biāo)志著奧施康定(OxyContin)的制造商普渡制藥(Purdue Pharma)的衰落。2019年9月，普渡制藥申請破產(chǎn)，同意支付100億至120億美元的法律和解金，希望了結(jié)有關(guān)該公司通過非法推動(dòng)其成癮性止痛藥OxyContin的銷售、助長美國阿 片類藥物風(fēng)潮的指控。奧施康定于1996年首次上市，此前，該公司因?qū)W施康定采取激進(jìn)的營銷策略而遭到數(shù)千起訴訟。州和地方政府實(shí)體指責(zé)該公司的做法導(dǎo)致了美國的阿 片類藥物危機(jī)，這場危機(jī)已導(dǎo)致數(shù)千人因服用過量阿 片類藥物而死亡。

       雖然該公司正在申請破產(chǎn)，但它將繼續(xù)采用新的管理結(jié)構(gòu)。新公司將由一個(gè)由索賠人挑選并經(jīng)破產(chǎn)法院批準(zhǔn)的董事會(huì)管理。當(dāng)新公司成立時(shí)，它將貢獻(xiàn)“數(shù)千萬劑量”的花費(fèi)很少或無需花費(fèi)的阿 片類藥物過量逆轉(zhuǎn)藥物和治療，如納美芬和納洛酮。除了普渡大學(xué)100%的資產(chǎn)被納入破產(chǎn)計(jì)劃之外，這家私人控股公司的大股東Sackler 家族還同意出資至少30億美元，并有可能通過出售其在美國以外的資產(chǎn)以獲得更多的資金支持；比如Mundipharma，在整個(gè)和解談判過程中，它的估值約為15億美元。需要說明的是，普渡制藥公司引起眾怒，并不是奧施康定有很大問題，而是他們?yōu)榱虽N量，虛假夸大宣傳藥效，隱瞞嚴(yán)重副作用的后果。奧施康定本身確實(shí)是具有強(qiáng)烈止痛作用，2009年我國也核準(zhǔn)引進(jìn)，是用來緩解癌癥晚期病患的痛苦。但我國的**藥物管理方面相當(dāng)嚴(yán)格，醫(yī)生在開處此類止痛藥，都需要負(fù)責(zé)任，普通患者也不可能輕易獲取到，因此不可能出現(xiàn)像美國的泛濫現(xiàn)象。說到底，阿 片類止痛藥是良藥，還是毒品，取決于政府的監(jiān)管和藥廠的良心。

       與致癌物相關(guān)的召回

       盡管由于眾多問題而召回藥品的情況并不少見，但2019年似乎有許多召回事件都涉及制造過程中發(fā)現(xiàn)的致癌物問題。2019年的召回事件開始于召回存在致癌物的降壓藥的多次召回。FDA召回了來自不同制造商的許多不同類型的血管緊張素II受體阻滯劑，原因是存在一種稱為N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NDMA）的雜質(zhì)，這是一種已知的致癌物。Teva和Camber Pharmaceuticals這樣的公司召回了許多氨氯地平和氯沙坦鉀片，發(fā)現(xiàn)它們被已知的環(huán)境污染物NMBA污染。

       幾個(gè)月以來，有許多批次被召回，因此不可避免的會(huì)對受污染的降壓藥提起訴訟。被發(fā)現(xiàn)受污染的不僅僅是降壓藥。由于NDMA的存在，雷尼替丁片劑也被召回，該片劑用于減少胃酸。11月，Aurobindo加入了賽諾菲(Sanofi)、葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)、諾華(Novartis)、Reddy博士實(shí)驗(yàn)室、Perrigo、Novitium Pharma和Lannett Company等公司的行列，召回了雷尼替丁(ranitidine)藥片。2020年，生物制藥的發(fā)展依然在路上，坎坷必然存在，但更多的是希望。醫(yī)麥客將與您共同記錄行業(yè)發(fā)展的每一個(gè)瞬間；醫(yī)路有你，麥向未來！