自2015年起，我國開啟了藥品審評審批制度深度改革的進(jìn)程，“提高仿制藥質(zhì)量，加快仿制藥質(zhì)量一致性評價”成為改革的五大目標(biāo)之一。
2018 年年底前，完成 2007 年 10 月 1 日前批準(zhǔn)的《國家基本藥物目錄》中化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑的質(zhì)量一致性評價，成為第一階段的具體 任務(wù)。2016 年3月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局轉(zhuǎn)發(fā)國務(wù)院辦公廳發(fā)布 的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》，一致性評價的大幕正式拉開。
實(shí)現(xiàn)對原研藥品的臨床替代、降低整體藥品價格水平，開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價，被社會各方寄予厚望。但專家在采訪中表示，仿制藥一致性評價并不是看上去那么簡單。
一、仿制藥和原研藥區(qū)別
原研藥，顧名思義，就是原創(chuàng)的新藥，是經(jīng)過了嚴(yán)格的篩選和科學(xué)的臨床試驗(yàn)后才得以批準(zhǔn)使用的。從海選到上市，一個合格的新藥需要花費(fèi)5-15年左右的研發(fā)時間和數(shù)億美元的投入，才能從幾千幾萬個化合物中篩選出來。仿制藥指原研藥過專利保護(hù)期后，被不擁有該專利的藥企仿制的替代藥品。
美國《聯(lián)邦管理法規(guī)》和我國的《藥品注冊管理辦法》（藥監(jiān)局令第28號）明確規(guī)定：仿制藥品應(yīng)當(dāng)與被仿制藥品（原研藥）具有相同的活性成分、給藥途徑、劑型、作用強(qiáng)度、適應(yīng)證和治療效果。因而，從理論上來說，原研藥和仿制藥的療效應(yīng)該是等同的。但由于仿制藥的原料藥和輔料來源、輔料種類和配比、制備工藝等不可能和原創(chuàng)藥完全一致，因而仿制藥和原創(chuàng)藥之間仍有可能存在療效和安全性方面的差異。
在臨床實(shí)踐中，多數(shù)仿制藥并未發(fā)現(xiàn)和原創(chuàng)藥有明顯的療效差異，但也不可否認(rèn)，有少部分仿制藥和原創(chuàng)藥之間、和其他廠家的仿制藥之間、乃至同廠家不同批次之間都存在著療效和安全性方面的差異。
什么是仿制藥一致性評價？
由于各種原因，我國仿制藥行業(yè)大而不強(qiáng)，藥品質(zhì)量差異較大，患者對高質(zhì)量仿制藥的需求與現(xiàn)行藥品可及性和可負(fù)擔(dān)性相比，還有一定差距。不僅創(chuàng)新藥甚少，且仿制藥也難以達(dá)到“高仿”水平。
2016年3月5日，國務(wù)院辦公室印發(fā)的《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā){2016}8號），明確仿制藥與被仿制藥的一致性應(yīng)包括體系一致、藥學(xué)等效、生物等效/治療等效。
仿制藥一致性評價則是通過科學(xué)合理的方法對仿制藥的質(zhì)量與參比藥進(jìn)行對比，以確定前者在上述3個方面是否與參比藥物一致。目前認(rèn)為，生物等效性（BE）即藥物在體內(nèi)的血藥濃度可更好地反映臨床療效，是仿制藥注冊的法定標(biāo)準(zhǔn)。
一致性評價的重點(diǎn)是什么
由于大多數(shù)仿制藥的質(zhì)量和療效 遠(yuǎn)不及原研藥，本身就造成一定醫(yī)療 費(fèi)用的浪費(fèi)；而且，仿制藥的“不爭氣” 也使其很難對原研藥的臨床使用和價 格形成有效挑戰(zhàn)，即使已經(jīng)過了專利期的原研藥，依然可以在我國保持原有的銷售價格。
為此，我國自 2015 年開始，拉開了藥品審評審批改革大幕，將仿制藥由現(xiàn)行的“仿已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”，其審評審批要以原研藥作為參比制劑。對于市場上存量巨大的已上市仿制藥，按照與原研藥質(zhì)量和生物等效性一致的原則，分期分批進(jìn)行一致性評價。
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥品政策與管理研究中心陳昊表示，由于仿制藥短期內(nèi)還難以對原研藥形成全面、真正的挑戰(zhàn)，我國藥品領(lǐng)域存在 一定程度的價格虛高也是不爭的事實(shí)，“因此通過仿制藥一致性評價促使藥品市場形成充分競爭，進(jìn)而降低藥品價格，被很多人寄予厚望”。但陳昊認(rèn)為，仿制藥一致性評價的首要任務(wù)還是要淘汰那些事實(shí)上不合格的藥品，其可能帶來的競爭和降價效應(yīng)不應(yīng)被過分強(qiáng)調(diào)“，更不能讓審評過程因此而摻水，否則就失去了一致性評價的意義”。
陳昊強(qiáng)調(diào)，開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價“，眼睛不能只盯著產(chǎn)品本身，為了通過一致性評價而生產(chǎn)一 批高質(zhì)量的藥品并不難，更值得關(guān)注 的是藥品生產(chǎn)背后的一整套質(zhì)量管理體系建設(shè)，仍然需要監(jiān)管部門按照新的法規(guī)要求加強(qiáng)監(jiān)管，堅(jiān)決避免一致性評價淪為‘一次性評價’，促使全行業(yè)全面對標(biāo)高標(biāo)準(zhǔn)、高要求，促使行業(yè)自律文化的真正形成”。
目前存在的常見問題
一、雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)控制意識不足
新藥品質(zhì)量控制發(fā)展趨勢而言，雜質(zhì)研究與控制是掌控藥品安全性風(fēng)險(xiǎn)的有效手段，是藥品質(zhì)量與控制是掌控藥品安全性風(fēng)險(xiǎn)的有效手段，是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的必設(shè)項(xiàng)目。目前，國內(nèi)仿制藥申報(bào)中“仿品種就是仿標(biāo)準(zhǔn)”的意識仍存在，未對雜質(zhì)進(jìn)行有效控制的情況時有發(fā)生。
二、仿“標(biāo)準(zhǔn)”而不是仿“品種”
主要體現(xiàn)在簡單的“照方抓藥”，參照同品種的已有國家標(biāo)準(zhǔn)制訂有關(guān)物質(zhì)檢查方法與限度。而不是從本品原料藥的反應(yīng)機(jī)理、制備工藝、藥品結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及降解途徑等分析所研發(fā)藥品中可能存在的雜質(zhì)組成及雜質(zhì)來源，有的放矢地開展雜質(zhì)研究工作。
三、未選原研藥品進(jìn)行對比研究
由于仿制藥的安全有效性已在原研產(chǎn)品上市時得到了證明，所以只要證明仿制藥與原研產(chǎn)品的質(zhì)量一致性，就能間接證明仿制藥的安全有效性。但目前仍有較多仿制藥申請未選擇原研產(chǎn)品進(jìn)行對比研究，僅選擇國內(nèi)產(chǎn)品，有些甚至選擇質(zhì)控相對較差的產(chǎn)品作為參比制劑，無法判斷與原研產(chǎn)品的一致性。
展望
從“4+7”和聯(lián)盟帶量采購的價格可以看出，生產(chǎn)企業(yè)越多，價格越低，利潤越低。因此，企業(yè)必然想往競爭對手較少的領(lǐng)域布局。競爭對手較少的布局主要有兩個方向：一是做門檻高的特殊制劑；二是搶時間，挑戰(zhàn)專利做首仿藥。
然而后者的困境是，首仿藥在專利挑戰(zhàn)成功后，國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)還要等各省藥品采購招標(biāo)中心組織帶量采購才能開始銷售，由于我國沒有仿制藥專利挑戰(zhàn)成功后的首仿保護(hù)期，于是在首仿藥還沒開始進(jìn)入市場正式銷售之時，可能第二家企業(yè)就已經(jīng)開始獲批了。
鑒于我國特殊的藥品招標(biāo)采購制度，專利挑戰(zhàn)期不能單純地參考美國的政策。在美國，專利挑戰(zhàn)成功后，首仿藥擁有180天保護(hù)期，其商業(yè)醫(yī)保支付體系可以保證獲批的第二天即可進(jìn)入醫(yī)保并且可以覆蓋全國藥店渠道。
做能夠挑戰(zhàn)專利的首仿藥，除了需要強(qiáng)大的知識產(chǎn)權(quán)團(tuán)隊(duì)，還需要一支能夠快速破解原研制劑“秘密”并能馬上復(fù)制原研制劑的研發(fā)和生產(chǎn)團(tuán)隊(duì)。這在國內(nèi)只有研發(fā)、生產(chǎn)一體化且原料制劑一體化的集團(tuán)型企業(yè)才能做到。
中小企業(yè)如果不考慮搶首仿，而去布局市場量大的普通仿制藥，則會涉及價格戰(zhàn)的成本控制和長期質(zhì)量供應(yīng)保證的困境。因此，這類產(chǎn)品未來非常有可能由承壓能力更強(qiáng)、能保證質(zhì)量長期供應(yīng)的原料制劑一體化的國有生產(chǎn)企業(yè)贏得訂單。
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